酒精与健康

饮酒作为一种特殊的文化形式，在我们国家有其独特的地位，在几千年的发展中，酒几乎渗透到日常生活、社会经济、文化活动之中。

据2018年发表的《中国饮酒人群适量饮酒状况》白皮书数据显示，中国饮酒人群高达6亿。酒精暴露是一种环境刺激，可显著改变许多生理、心理以及周围和中枢神经系统过程。从心脏和肝功能，到对肠道微生物组和内分泌途径的影响，酒精对全身和大脑都有广泛的影响。

众多的研究表明酒精本身可以产生双重效果，当然，这取决于饮酒量和酒的生产方式。

▸ 低-中剂量

低度至中度酒精对肠道微生物组、肠道代谢物和免疫相关疾病甚至一些癌症似乎起保护和有益作用。

▸ 高剂量

高剂量酒精或长期酗酒对胃肠道、肠道微生物组、免疫细胞和营养物质起破坏和损害作用。

目前的证据还表明，不同剂量的酒精在体内不同组织部位发挥不同的作用。

总体来说，过度饮酒，尤其在青少年和部分职业人群中占比越来越高，带来的伤害和健康风险不容忽视。过度饮酒会导致许多不良的病理健康影响和沉重的医疗保健负担。

根据世界卫生组织最新的通报指出，全球每年大约有超过300万人因过量饮酒而被夺去生命，其死亡人数已经超过爱滋病、暴力和交通事故死亡人数的总和。在饮酒所造成的直接或间接的死亡事件中，男性饮酒带来的风险尤为突出。

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酒精引起的胃肠道功能以及微生物群组成和代谢的变化，内毒素血症的肠道通透性与全身性炎症和组织损伤/器官病变相关。

在过去的十年中，肠道，特别是肠道微生物群与酒精性肝病之间的关联引起了研究人员的关注。酒精与消化系统密不可分。它通过肠道吸收，并在肝脏内被肝细胞代谢。过量饮酒会导致肠道微生物组和肠道上皮完整性发生改变。它会导致重要的微量营养素缺乏症，包括短链脂肪酸和微量元素，这些元素会影响免疫功能并导致肝和其它器官损伤。

而且，酒精引起的微生物组改变和肠道屏障完整性下降会对中枢神经系统产生深远影响，导致抑郁、焦虑和对酒精的渴望增加，从而增加酗酒行为，造成恶心循环。

目前，酒精的治疗干预措施主要包括药物治疗、心理治疗、社会支持等方面。然而，这些干预措施都存在着一定的局限性，例如药物治疗可能会产生副作用，心理治疗需要长时间的治疗过程，社会支持需要家庭、朋友等的积极配合。

因此，寻找一种更加有效、安全、方便的治疗方法成为了当前治疗酒精成瘾和酒精使用障碍的研究重点。近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群可能成为新的治疗酒精成瘾和酒精使用障碍的途径。新兴研究表明，通过调节肠道菌群可以减轻酒精成瘾的症状，例如减少饮酒量、降低戒断症状等。

本文将介绍酒精摄入或饮酒与肠道菌群及其代谢，肠内外健康的关系。

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本文目录

01 饮酒如何影响健康

酒精进入人体过程

酒精和肠道

酒精带来的有害影响

适量酒精带来的益处

02 轻中剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用

短链脂肪酸

多不饱和脂肪酸

自身免疫性糖尿病

自身免疫性甲状腺疾病

系统性红斑狼疮

类风湿关节炎

多发性硬化症

03 高剂量酒精对肠道菌群及其代谢物和营养物质的促炎作用

高剂量酒精对肠道菌群组成的影响

高剂量酒精对肠道屏障功能的影响

高剂量酒精对肠道微生物代谢物的影响

长期饮酒对营养状况的影响

高剂量酒精对肠道炎症和黏膜免疫的影响

04 酒精对相关疾病的影响

酒精与肠-肝轴和肝病

-酒精代谢

-酒精相关性脂肪变性

-酒精性脂肪性肝炎

-酒精引起的纤维化和肝硬化

-肝癌

酒精与胃肠道疾病

酒精和营养不良&肥胖

-营养不良

-肥胖

酒精和心血管疾病

-血脂概括

-高血压

05 酒精与肠脑轴和酒精成瘾

06 干预措施

01
饮酒如何影响健康（有害 / 有益）

► 酒精进入人体过程

酒精（乙醇）是一种水溶性小分子，通过胃和近端小肠进入血流，然后分布到全身。它首先进入门静脉，门静脉直接排入肝脏，这是接触酒精最多的地方。肝脏消除了大部分酒精 (90%)，而 2–5% 以原形通过尿液、汗液和呼吸排出。

身体第一个直接接触酒精的器官系统是消化系统；因此，从口腔到直肠，几乎消化系统的每个部分都会受到酒精的影响。

► 酒精和肠道

酒精对消化系统的病理影响部分取决于肠-肝轴。这种由肠肝循环促进的双向关系涉及消化和细菌产物从肠道到肝脏的运输，以及胆汁、抗体和细胞因子返回肠道。

过量酒精摄入已被证明会通过破坏肠道微生物组成、代谢组和肠道上皮屏障来改变这一轴。这些干扰最终会对营养吸收产生连锁反应。

酒精对肠道的影响

Pohl K et al. Nutrients. 2021,13(9):3170.

CTP：连接蛋白跨膜蛋白；JAM：连接粘附分子；EtOH：酒精。

( a ) 酒精对肠粘膜的组织学影响（细胞死亡、粘膜侵蚀和绒毛尖端上皮细胞丢失）。

( b ) 酒精引起的紧密连接破坏，因管腔短链脂肪酸浓度降低而加剧。

( c ) 酒精引起的生态失调导致短链脂肪酸和氨基酸浓度降低。

( d ) 次级胆汁酸浓度增加，与甘氨酸结合的比例增加。

( e ) ( a - d ) 导致的营养缺乏。

酒精对人体的影响是双重的，既有正面的作用，也有负面的作用。

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酒精带来的有害影响

过量饮酒对人体各部位可能引起的有害影响

- 嘴

饮酒会刺激口腔和喉咙，这会增加患口腔癌的风险。

- 食管

酒精从口腔进入胃部时会引起刺激，从而增加患食道癌的风险。

- 胃

酒精会引起胃壁刺激和随后的炎症，这种情况也称为胃炎。胃壁过度刺激或发炎会导致受影响区域出血和溃疡。

此外，饮酒会导致营养吸收不良，从而使个人患上一系列其他疾病的风险更高。

- 大/小肠

饮酒会抑制大肠和小肠内的营养吸收。肠道蠕动也会受到影响并导致腹泻。

- 胰腺

酒精会导致胰腺发炎，也称为胰腺炎。酒精还会影响胰腺产生胰岛素的方式，如果不停止饮酒，最终会导致个体患上糖尿病。

- 肝脏

酒精是通过 ADH 和 CYP2E1 代谢的，这两种酶都是肝脏的重要功能酶。

通过干扰这些酶的正常功能并产生有害的副产物，对肝脏的影响可能包括肝脏炎症或肝炎、肝硬化、黄疸。

饮酒过多的人可能的直接有害影响

• 言语不清，混乱

• 难以集中注意力

• 呼吸困难

• 恶心或呕吐

• 不协调，保持平衡困难

• 易怒，人际冲突

• 体重增加

• 记忆力减退

• 行为改变（危险或暴力行为）

• 宿醉

• 酒精中毒

• 流产或胎儿酒精综合征(FASD)

长期酗酒的危害

长期饮酒是全世界最常见的死亡原因之一。根据世界卫生组织的数据，全世界有 23 亿人饮酒，其中约 7500 万人被归类为患有酒精障碍。

酒精滥用会对多个终末器官造成损害，主要是肝脏、肠道和大脑，从而引发多系统损伤。

酒精中毒对全球发病率和死亡率有显著影响，每年约有 5.3% 的死亡是由有害饮酒造成的（世卫组织，2018 年）。一项针对印度南部农村 167,343 名成年受试者的研究发现，每天饮酒 30 年或更长时间会增加癌症相关死亡率的总体水平。

大量饮酒通常与患癌症的风险增加有关；然而，具体的剂量反应关系因癌症部位而异。

——饮酒量越多，肝癌风险越高

最近对涉及 19 组肝癌（即肝细胞癌）受试者的 16 篇文章进行的荟萃分析发现，与不饮酒者相比，饮酒量与肝癌风险之间存在线性关系。

因此，每天饮用 3 杯酒精饮料与风险增加相关，而每天饮用约 7 杯酒精饮料则风险增加高达 66%。

——不同种类乳腺癌，饮酒风险不同

乳腺癌风险也存在类似的线性关系。虽然饮酒总体上与女性患乳腺癌的风险较高有关，但这种关联并不适用于所有类型的乳腺癌。

在参加妇女健康倡议的女性中，饮酒者患雌激素阳性乳腺癌的风险增加。

而与从未饮酒的女性相比，饮酒者患三阴性乳腺癌的风险降低。

注：三阴性乳腺癌，孕激素、雌激素受体以及Her-2即表皮上皮生长因子,都是阴性，叫三阴性乳腺癌。

总之，饮酒和滥用酒精与多种癌症有关，并且这些关联的数量还在不断增加。与此同时，现在越来越清楚的是，酒精对某些慢病和癌症具有预防作用。此外，尽管酒精在预防某些癌症方面具有潜在的有益作用，但重要的是要记住，不能忽视长期酗酒的有害影响。

可能会增加以下疾病的易感性：

• 胃肠道炎症

• 口腔癌

• 咽喉癌

• 乳腺癌

• 结直肠癌

• 食道癌

• 胰腺癌

• 前列腺癌

• 心脑血管疾病

• 心脏病

• 肝病

• 大脑或神经系统疾病

• 肥胖

酒精引起的肠道菌群和代谢功能的变化可能导致

• 酒精引起的氧化应激

• 肠道高通透性

• 内毒素血症

• 发展为酒精性肝病

• 胃肠道炎症增加

• 全身性炎症

• 软组织挫伤

• 其他疾病

虽然酒精的新陈代谢看起来相当简单，但酒精的有害影响最常与新陈代谢过程相关，而新陈代谢过程通常会导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸加氢 (NADH) 的过量产生。

大量的 NADH 会导致乳酸，从而导致体内酸中毒，以及葡萄糖合成不足，从而导致低血糖。

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适量酒精带来的益处

虽然大多时候我们都认为饮酒会带来许多有害影响，但过去几年进行的几项临床研究表明，适度饮酒实际上可以促进许多健康益处，例如：可能有助于降低患心脏病和死亡、缺血性中风、糖尿病的风险。这些益处的前提是要适度饮酒，那么什么是适度饮酒？

根据疾病预防控制中心的说法：

轻度饮酒：每周喝三杯或更少的酒精饮料。

适度饮酒：女性每天喝一杯酒精饮料，男性每天喝两杯。

大量饮酒：女性每天喝四杯或更多酒，男性每天喝五杯或更多酒。

注：这个定义在不同的研究中存在差异。由于参与者的主观记忆和准确的报告，准确的人类消费量很难量化。

适度饮酒具体是如何带来益处的？

适量的酒精已被证明可以提高高密度脂蛋白 (HDL) 的水平，这是一种“好”胆固醇，实际上这已经从你的身体中去除了有害的胆固醇。

当一个人的 HDL 水平较高时，它们就能更好地保护自己免受心脏病的侵害。

适度摄入不含酒精的啤酒，可以通过补充生物活性多酚和酚酸，以及通过有益菌丰富肠道微生物群多样性，对人体健康产生积极影响。

——适量饮酒与血癌发病率较低相关

有趣的是，饮酒还与几种血癌的发病率较低有关，包括非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 和多发性骨髓瘤。对与瑞典癌症登记处相关的 420489 名被诊断患有酒精使用障碍 (AUD) 的人进行的分析还发现，他们患白血病、多发性骨髓瘤和霍奇金病的风险较低。

最近的另一项研究还表明，饮酒与白血病风险增加无关，事实上，少量饮酒（每天少于或等于一杯）与白血病发病率降低 10% 有关。

——适量饮酒与甲状腺癌和肾细胞癌风险降低有关

在肾细胞癌的案例中，男性和女性的饮酒量低至每天 1 杯，风险也会降低，而更高的酒精摄入量并没有带来进一步的好处。

——适度饮酒与直肠腺癌呈负相关

一项针对结肠和直肠腺癌的回顾性观察性研究表明，适度饮酒（每天少于 14 克）与直肠癌的发病率呈负相关。研究人员还发现，适度摄入啤酒，尤其是葡萄酒与远端结直肠癌呈负相关。

酒精在体内具有多效性

10.1080/19490976.2021.1916278

在高剂量下，酒精会破坏肠道屏障的稳定性，并可能导致肠道微生态失调、细菌壁产物、脂多糖 (LPS) 增加，后者会刺激免疫细胞上的 Toll 样受体 (TLR)，并导致单核细胞、T 细胞、细胞因子和免疫球蛋白 (IgG) 水平以及 B 细胞减少。反过来，循环的炎性细胞因子、IgG 和免疫细胞会导致终末器官损伤。

在中低剂量下，酒精已被证明可以改善自身免疫性疾病的风险和进展。

低剂量酒精可能通过增加Akkermansia muciniphila对炎症产生积极影响和其他保护性肠道微生物，并有助于增加乙酸盐、多不饱和脂肪酸 (PUFA)、高密度脂蛋白 (HDL) 和一氧化氮 (NO)。

接下来展开讨论低-中剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用，以及高剂量酒精带来的健康危害，包括免疫系统、肠道菌群及其代谢产物、营养物质等多方面。

02
低-中剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用

酒精可能对自身免疫性炎症产生有益影响的一个重要方式是通过其对肠道中脂肪酸代谢的影响。

众所周知，高剂量酒精会导致脂肪酸失调和发展为脂肪肝疾病，而在低剂量时，酒精可能有助于产生肠道衍生的抗炎脂肪酸，例如短链脂肪酸(SCFAs) 和多不饱和脂肪酸 (PUFAs)。

►适量酒精-抗炎脂肪酸

短链脂肪酸

低度至中度饮酒可以通过两种方式调节短链脂肪酸的产生：

1、通过改变肠道中产短链脂肪酸菌

低度至中度酒精会改变肠道中产生短链脂肪酸的微生物群，例如Akkermansia muciniphila。

短期饮酒（5 天 0.8 g/kg 胃内）会升高小鼠的Akkermansia muciniphila水平，而在消耗同等酒精强度的发酵米酒 (FRL) 的组中未观察到升高。

2、通过乙酸盐产生

酒精本身会代谢成短链脂肪酸、乙酸盐，并且喂食 Lieber-DeCarli 饮食 8 周的动物与对照组相比显示乙酸水平升高。

Lieber-DeCarli 饮食

Lieber-DeCarli 饮食是一种常用于动物实验中的饮食方案。它是由两位科学家 Lieber 和 DeCarli 在 1980 年代开发的，旨在为动物提供一种高度可控的饮食，也就是说可以根据实验需要增加或减少某种营养素的含量，以便研究不同营养素对健康和疾病的影响。

Lieber-DeCarli 饮食的特点是含有高浓度的葡萄糖和脂肪，而蛋白质含量相对较低。这种饮食的能量密度非常高，因此可以使动物快速增重。

Lieber-DeCarli 饮食在动物实验中应用广泛，特别是在研究肝脏疾病、肿瘤、代谢疾病等方面。由于该饮食的成分非常可控，可以帮助研究人员更准确地评估不同营养素对健康的影响，因此被广泛应用于基础医学和临床研究中。

需要注意的是，Lieber-DeCarli 饮食虽然在动物实验中应用广泛，但并不适合人类长期食用。这是因为该饮食的成分并不符合人类的膳食建议，长期食用可能会导致营养不良和健康问题。

多不饱和脂肪酸

低度至中度酒精保护自身免疫性疾病的另一个潜在机制，可能依赖于酒精在必需多不饱和脂肪酸代谢中的重要作用，如二十二碳六烯酸 (DHA) 和二十碳五烯酸 (EPA)。这些多不饱和脂肪酸(PUFA)可以减少活性氧的形成并充当抗炎分子。

低至中等剂量的酒精已被证明会增加多不饱和脂肪酸的产生，而在高剂量酒精下，由于脂肪酸分解代谢增加，多不饱和脂肪酸浓度会降低。

值得注意的是，多不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸衍生物，如分解素、脂氧素和与自身免疫性疾病的缓解有关。

此外，多项研究还表明，多不饱和脂肪酸的增加具有心脏保护作用。由于心血管健康正在成为自身免疫性疾病结果的一个重要因素，这可能是另一种由低度至中度酒精介导的保护机制。

► 适量饮酒-自身免疫性疾病

鉴于促炎特性，饮酒可能会导致自身免疫性疾病的风险增加或恶化。事实上，在某些炎症性疾病中，例如肠易激综合征 (IBS) 和常年性过敏，大量饮酒与疾病发作之间存在直接相关性。然而，适度饮酒似乎可以降低疾病风险、严重程度和进展。

这里介绍几种酒精相关的自身免疫性疾病，包括自身免疫性糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症等，适度饮酒可降低其风险。

自身免疫性糖尿病

适度饮酒的有益作用已在成人非自身免疫性2 型糖尿病和自身免疫性 1 型糖尿病 (LADA) 中得到证实。

每天摄入 2–7 g 的患者风险降低了 60%

在一项自身免疫性 1 型糖尿病研究中，与每天摄入 0.01–2 g 的患者相比，每天摄入 2–7 g 的患者风险降低了 60%。这项研究还指出，与饮酒者相比，戒酒者的抗谷氨酸脱羧酶抗体 (GAD Ab) 水平更高，C 肽水平更低，对男性的影响更为明显。

注：抗谷氨酸脱羧酶抗体 (GAD-Ab) 在1型糖尿病发病前期和发病时多为阳性，而在正常人群及2型糖尿病患者中多为阴性。

葡萄酒的效果显著，可能与葡萄酒中的多酚类抗氧化物质相关

在另一项自身免疫性 1 型糖尿病研究中，发现摄入量超过 25 克/天的男性和女性的风险降低了 46%。这种效果似乎在抗 GAD 抗体水平低的患者中最强，并且与啤酒或白酒消费者相比仅限于葡萄酒饮用者。作者推测，抗 GAD 抗体水平较低的患者可能与 2 型糖尿病患者最相似，可能是葡萄酒中的多酚和羟基二苯乙烯类物质促进了酒精在自身免疫中的抗氧化或抗炎作用。

自身免疫性甲状腺疾病

与糖尿病类似，适度饮酒已被证明对自身免疫性甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症均有保护作用。

例如，与对照组相比，适度饮酒与甲状腺功能减退症和格雷夫氏病的风险降低呈剂量依赖关系，无论性别或饮酒类型如何。

几项研究还发现，适度饮酒 >10 单位/周或每天至少饮酒 35 克，与自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺过氧化物酶抗体阳性的发生概率较低有关。

系统性红斑狼疮（SLE）

多个病例对照、队列和横断面研究已经确定适度饮酒与系统性红斑狼疮风险之间存在显著的剂量依赖性关联。

在一项荟萃分析中，适度饮酒的保护作用与系统性红斑狼疮的持续时间有关，与治疗少于 5 年的患者相比，治疗少于 10 年的患者具有显著性。

另一项研究得出结论，适度饮酒可能会降低 ANA 阳性患者进展为系统性红斑狼疮的概率。

注：系统性红斑狼疮（SLE）是临床上最为常见的自身免疫性疾病之一。SLE的实验室检查包括多种项目，抗核抗体（ANA）是其中较为经常检测的项目之一。ANA阳性尤其是ANA核型为核均质性的结果往往与SLE具有较高的相关性，故临床上往往以此结果联合其他检查并结合患者症状作为诊断SLE的依据。

类风湿关节炎

与甲状腺疾病、糖尿病和系统性红斑狼疮类似，多项流行病学研究和几项机制研究支持轻度至中度酒精以 J 型或 U型剂量依赖方式在类风湿关节炎中发挥保护作用。

适度饮酒女性：较低的风险，较高的生活质量

在一项荟萃分析研究中，男性和女性的类风湿关节炎风险在10年内均有所降低，其中女性的风险降低幅度最大。

在其他研究中，与男性相比，适度饮酒的女性报告了较低的疾病活动和较高的生活质量。

然而，也有文献记载：酒精可能会阻止男性的放射学进展，并增加女性的放射学进展。与不饮酒的患者相比，中度饮酒的类风湿关节炎患者的改良健康评估问卷得分（提示功能状态改善）也显著降低。这种影响在HLA-DRB1共享表位阳性的患者中更强。

因此，类风湿关节炎患者的酒精、性别和基因构成之间可能存在有益但复杂的关系。

在类风湿关节炎中，适度饮酒与CRP 水平、IL-6水平的关联

在类风湿关节炎（RA）中，已注意到 CRP 水平呈 J 型关联：每周饮用 1-7 杯酒的患者 CRP 水平最低。

51 名适度饮酒的类风湿关节炎患者在症状出现前与 IL-6 水平呈 U 型关联，饮酒与可溶性肿瘤坏死因子受体 2 (TNFR2) 水平呈负相关。

适度饮酒：ACPA阳性患者类风湿关节炎风险降低

由于酒精会导致肝损伤，一项评估饮酒与肝脏炎症之间关系的研究报告称，每周饮酒量大于 21 单位与转氨酶相关，而每周饮酒量小于 14 单位则没有。适度饮酒还与抗瓜氨酸化蛋白抗体 (ACPA) 阳性患者的类风湿关节炎风险降低 50% 相关，并且与 ACPA 阴性类风湿关节炎患者的疾病风险降低 30% 呈反比剂量反应关系。

在类风湿关节炎小鼠模型中也注意到酒精对免疫系统的剂量依赖性影响。

适度饮酒：胶原性关节炎发病率下降

在胶原性关节炎 (CIA) 模型中，与非酒精对照组相比，适度饮酒的小鼠的 CIA 发病率降低了 40%，放射疾病严重程度降低了 50% 以上。

饮酒小鼠的 IL-21 和 IL-17A、中性粒细胞、单核细胞、浆 B 细胞和 IgG 水平也较低。酒精和乙酸盐都会影响体外和体内T 滤泡辅助 (TFH ) 细胞的功能状态，从而抑制 IL-21 的分泌。

这些发现很有趣，因为 TFH细胞通常存在于类风湿关节炎患者的滑膜关节中，也是肠道免疫的重要介质，表明肠道免疫过程与类风湿关节炎之间可能存在联系。

在另一项 CIA 研究中，适度饮酒（10% 乙醇水溶液）通过增加内源性睾酮、抑制核因子 B 活化和下调白细胞迁移来延缓 CIA 的发作并改善其进展。

多发性硬化症（MS）

同样，在多发性硬化症中，也有证据表明，适度饮酒在降低疾病风险和/或疾病进展方面具有保护作用。几项大型人口研究表明：

酒精与男女多发性硬化症风险之间存在剂量依赖性负相关

适度饮用红酒似乎与较低的扩展残疾状态量表评分相关，这表明功能有所改善，尽管适度饮酒的患者在脑部 MRI 上表现出 T2 病变体积增加。

相反，大量饮酒可能会增加患多发性硬化症的风险，尤其是男性。

也有研究认为剂量和多发性硬化症风险之间没有关联，性别可能是一个变量

一些研究指出，不同剂量的酒精与患多发性硬化症的风险之间没有关联。在这些研究中，性别可能是一个变量，可以解释酒精对多发性硬化症的影响。

例如，在一项女性护士健康研究（NHS）I和II中，不同类型的酒精与多发性麻痹症的风险没有关联。尽管这是一项针对英国国家医疗服务体系两项研究中超过90000名女性的大型研究，但258例多发性硬化症患者的队列相对较小，与男性相比，女性可能没有经历到酒精的保护作用。

例如，在多发性硬化症的动物模型，即实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中，最近的研究表明，主要是雄性小鼠在适度饮酒后疾病评分有所改善。

以上是低-中剂量酒精带来的健康益处，“凡事皆有度，过犹不及”。接下来章节来看过量饮酒可能带来哪些不利影响。

03
高剂量酒精对肠道菌群及其代谢物、营养物质的促炎作用

酒精与消化系统密不可分。它通过肠道吸收，并在肝脏内被肝细胞代谢。过量饮酒会导致肠道微生物组和肠道上皮完整性发生改变。它会导致重要的微量营养素缺乏症，包括短链脂肪酸和微量元素，这些元素会影响免疫功能并导致肝损伤。在某些人中，长期酗酒会导致肝病从脂肪肝发展为肝硬化和肝细胞癌。

持续酗酒会改变肠腔pH 值，促进病原体过度生长，并且还与肠道微生物群功能的改变有关，因为它会改变与肠屏障功能障碍有关的特定代谢物分泌物。酒精使用障碍患者通常表现出血浆细胞因子水平升高，例如 TNF-α、IL-10 和 CRP，这表明慢性、低度、全身性炎症。

➤ 高剂量酒精对肠道菌群组成的影响

几项研究调查了饮酒对动物和人体模型的影响，并一致表明过量饮酒与肠道微生态失调的发展有关。

简而言之，酒精已被证明可以增加变形杆菌、肠杆菌和链球菌的相对丰度，并降低拟杆菌、阿克曼氏菌和粪杆菌的丰度。其他还包括抗炎细菌（如Faecalibacterium prausnitzii和双歧杆菌等）水平下降。

在人类酒精使用障碍 (AUD) 研究中，生态失调的特征是：

• 拟杆菌门较低

• Akkermansia muciniphila较低

• 变形杆菌较高

扩展阅读：

肠道细菌四大“门派”——拟杆菌门，厚壁菌门，变形菌门，放线菌门

肠道重要基石菌属——拟杆菌属

AKK菌——下一代有益菌

认识变形菌门，变形菌门扩张的原因和健康风险

然而，并非所有研究都注意到厚壁菌门对高剂量酒精的反应有所减少。例如，在猕猴中自愿自我给予慢性高剂量酒精会导致拟杆菌减少、厚壁菌门升高，并且在饮酒期间完全没有Akkermansia muciniphila，而戒酒则恢复了基线细菌种类。

肠道微生物群稳态的破坏与这些疾病有关

​Engen PA et al., Alcohol Res. 2015;37(2):223-36.

此外，生态失调可能是由西方社会常见的环境因素引起的，包括饮食、遗传、昼夜节律紊乱和酒精饮料消费。

➤ 高剂量酒精对肠道屏障功能的影响

在酒精成瘾者中，饮酒会破坏肠道屏障功能，也称为肠漏症。肠道屏障由肠细胞、杯状细胞和影响粘液层内肠道微生物组的抗菌物质以及固有层中的众多免疫细胞组成。

酒精引起的生态失调通过其对肠道完整性的病理影响促进急性（例如，酒精性肝炎）和慢性（例如，酒精相关性肝硬化）肝病的发展。

肠粘液屏障在肠道的免疫功能中起着至关重要的作用，它的破坏会导致这些疾病状态。在这个屏障中，相邻的肠细胞被顶端“紧密连接”蛋白 claudins、occludin 和 zona occludens 结合在一起，防止病原体相关分子颗粒 (PAMP) 和细菌内毒素等管腔内容物意外转移到门脉循环中。

饮酒引起的生态失调与这些紧密连接的破坏有关。因此，随后的免疫功能障碍和循环促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和IL-1β）的增加进一步破坏了肠道屏障。

扩展阅读：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？

➤ 高剂量酒精对肠道菌群代谢产物的影响

酒精相关的微生态失调不可避免地会影响肠道代谢，包括短链脂肪酸 (SCFA)、氨基酸和胆汁酸的显著变化。

短链脂肪酸

短链脂肪酸在维持紧密连接方面的作用越来越明显。短链脂肪酸是肠道菌群对难消化膳食纤维进行厌氧发酵的产物。

对酒精使用障碍患者的粪便代谢组分析显示，短链脂肪酸减少，这可能部分是由于生态失调对粪杆菌等产短链脂肪酸菌产生负面影响。一些小鼠模型表明，以高纤维饮食、益生菌或饮食调整形式补充短链脂肪酸，可增强肠道上皮完整性，并减少酒精模型中的肝损伤。

氨基酸

从饮食中获得的必需氨基酸（例如赖氨酸）和非必需氨基酸（例如谷氨酸）都会受到酒精影响。据推测，这是由于生态失调导致微生物-宿主共同代谢紊乱的结果。

虽然管腔氨基酸浓度会随着饮酒而下降，但一些氨基酸（如酪氨酸和苯丙氨酸）的血清水平会升高，这表明失调微生物组的代谢和吸收特征发生了改变。这种代谢失衡可能在活性氧 (ROS) 和有毒中间体水平升高的过程中发挥作用。

胆汁酸

胆汁酸已被证明在人类和大鼠饮酒后的血清和管腔内容物中都会发生变化。初级（由肝脏合成）和次级（来自细菌代谢）胆汁酸主要在小肠中发挥多种功能，并通过其类固醇结构在脂质吸收、胆固醇稳态以及激素作用中发挥关键作用。

在健康的肠肝循环中，初级胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸结合形成分泌到肠腔中的胆汁盐。然后肠道微生物群将这些代谢为次级胆汁酸，在将它们循环回肝脏之前去除牛磺酸/甘氨酸基团。饮酒通过增加次级胆汁酸的比例和胆汁酸的总浓度，以及增加与甘氨酸而非牛磺酸结合的比例来破坏这一点。

这是由于生态失调降低了牛磺酸的生物利用度和肠肝循环率增加所致。这种破坏的后果尚不完全清楚；然而，在饮酒过程中更普遍的甘氨酸结合酸可能毒性相对更大，尽管管腔浓度高但胆汁酸的合成增加导致肝脂肪变性。

扩展阅读：什么是胆汁酸，其与肠道微生物互作如何影响人体健康

➤长期饮酒对营养状况的影响

长期饮酒会减少营养吸收并导致营养不良。肠道通透性、胆汁酸概况和微生物组的改变都促成了这一点，此外，酒精代谢过程中释放的有毒代谢物和 ROS 会对肠道造成结构损伤。

特别是，长期饮酒已被证明会导致细胞死亡、粘膜侵蚀和绒毛尖端上皮细胞丢失。其后果是维生素 A、B1（硫胺素）、B2（核黄素）、B6（吡哆醇）、C、D、E 和 K 以及叶酸、钙、镁、磷酸盐、铁和微量元素锌和硒的不同程度的缺乏。

扩展阅读：如何解读肠道菌群检测报告中的维生素指标？

所有患有慢性酒精使用障碍的患者都要接受全面的营养评估，因为这些缺乏症因人而异，例如铁可能缺乏或过量。

除了上述机制外，重度饮酒者每天从营养不良的酒精饮料中获取高达 50% 的热量摄入 。此外，应该注意的是，除了慢性酒精滥用的症状影响（例如，呕吐、厌食和腹痛）之外，该群体中的社会因素（例如贫困和获得营养“完整”的饮食）也可能导致营养不良。

➤高剂量酒精对免疫系统的影响

微生物组从高剂量酒精喂养的小鼠，转移到未接触酒精的无菌小鼠，已被证明会在受体小鼠中诱发肠道炎症。

酒精通过影响肠粘膜免疫诱发炎症

肠道炎症是由免疫系统对酒精及其代谢物产生的炎症反应引起的。酒精通过多种机制影响肠粘膜免疫。特别是，它可能首先降低粘膜中的先天免疫反应，导致对肠道病原体的易感性增加。

随后，正如在细胞培养研究中发现的那样，酒精可能会触发免疫系统反应和促进炎症反应的分子上调，包括释放炎症免疫细胞，例如白细胞和肥大细胞。

研究还表明，酒精可以直接调节先天免疫和适应性免疫，进一步促进肠道和肠道源性炎症。例如，一项针对小鼠的研究发现酒精会抑制肠道清除有害细菌的免疫反应，而其他研究发现酒精会抑制肠道粘膜免疫细胞的活性。

酒精通过引起肠道菌群失调诱发炎症

酒精相关的细菌过度生长和生态失调可能导致肠道内毒素产生增加，内毒素可与肠粘膜上的细胞结合，引起局部炎症，并易位至肠外部位，引起全身炎症。

微生物群失调可导致肠道通透性受损，并通过肠道细菌内毒素、LPS 的系统易位、免疫细胞上 TLR 和NF-kB 的激活以及炎症 iNOS 的诱导促进炎症。

酒精通过肝毒性诱发炎症

肝毒性会干扰肝脏解毒物质的能力，从而导致酒精的有毒代谢物乙醛在全身蓄积。此外，LPS 介导的肝脏驻留巨噬细胞 Kupffer 细胞的激活进一步促进了促炎细胞因子的释放和全身炎症的传播。

其他研究发现酒精影响粘膜免疫的多种方式，包括：

• 通过减少肠道细胞分泌的抗微生物分子的数量，导致细菌过度生长；

• 通过抑制信号分子 interleukin-22，它会对抗菌肽（例如 Reg3β 和 Reg3γ）和肠粘膜完整性产生负面影响；

• 通过抑制信号分子和免疫 T 细胞，从而抑制肠粘膜免疫反应和细菌清除。

酒精对先天免疫系统和适应性免疫系统的影响具有剂量依赖性。

酒精对小胶质细胞（中枢神经系统的先天免疫细胞）具有显著的剂量依赖性影响

在急性酒精滥用的小鼠模型中：

• 小脑小胶质细胞在 3 g/kg 的单次中等剂量酒精暴露后，没有显示炎症细胞因子的产生；

• 在 5 g/kg 的高剂量酒精暴露后，仅显示短暂的IL-1β/TNF-α 增加；

• 在高达10 g/kg/天的高酒精剂量下，小胶质细胞表现出与不同炎症细胞因子产生相关的激活增加，包括IL-1β、IL-18、IL-10、IFN-γ、转化生长因子β (TGF-β)和趋化因子CXCL2、CX3CL1。反过来，这些细胞因子和趋化因子可导致外周淋巴细胞易位，穿过血脑屏障 (BBB) ，进一步加剧中枢神经系统炎症。

酒精还以剂量依赖的方式调节适应性免疫系统

长期适度饮酒会导致 T 细胞和 B 细胞活化和增殖，而长期大量饮酒则与 T 细胞和 B 细胞耗竭和凋亡以及免疫球蛋白增加有关。

此外，长期酗酒会改变 T 细胞表型，导致幼稚 T 淋巴细胞百分比下降和记忆 T 细胞百分比升高。相反，适度饮酒与滤泡辅助性 T (T FH )细胞的调节有关。

细胞因子和炎症标志物也以剂量依赖的方式受到酒精的影响。例如，C 反应蛋白 (CRP) 和白细胞介素 6 (IL-6) 在人类重度饮酒者中升高，但与不饮酒者相比，在适度饮酒者中相对降低。

CRP 效应也可能是性别二态的，一些研究表明酒精引起的 CRP 降低是女性特有的，也有其他研究表明适度饮酒会以 U 形模式降低 CRP，而与性别无关。

以上是高剂量酒精对肠道屏障、肠道菌群及其代谢产物、营养状况、免疫系统等方面的影响。接下来章节我们具体来了解一下酒精相关疾病，包括肝病、胃肠道疾病、营养不良、肥胖、心血管疾病等。

04
酒精对相关疾病的影响

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酒精与肠-肝轴和肝病

酒精代谢

肝肠微生物轴在营养吸收和肝毒性中起着重要作用，其中肝脏是营养物质、毒素和肠道血液供应的细菌代谢产物的第一道过滤器。

酒精性肝病 (ALD) 是一种由过量饮酒引起的疾病，是全球医疗保健的负担。酒精性肝病涵盖范围广泛的肝损伤，包括无症状脂肪变性、酒精性脂肪性肝炎 (ASH)、纤维化、肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。

酗酒患者发展为酒精性肝病的易感性是高度可变的，并且其向更晚期的进展受若干因素（即酒精滥用的量和持续时间）的强烈影响。

其中，肠道微生物群及其代谢物最近被确定为酒精性肝病病理生理学中最重要的。

酒精滥用会引发肠道菌群分类组成、粘膜炎症和肠道屏障紊乱的定性和定量改变。肠道通透性过高导致活致病菌、革兰氏阴性微生物产物和促炎性内腔代谢物转移到血液中，进一步证实了酒精引起的肝损伤。

酒精在肝脏中的代谢

酒精在肝脏中的代谢是了解其在酒精相关肝病发病机制中的作用的关键。酒精在肝细胞中主要通过乙醇脱氢酶代谢为乙醛，然后通过乙醛脱氢酶代谢为乙酸。

• 乙酸盐主要在周围组织中转化为水和二氧化碳，很容易排出体外。

• 少数酒精通过细胞色素 P450 (CYP) 酶 CYP2E1 的作用，被线粒体酶氧化系统 (MEOS) 代谢为乙醛，同时产生 ROS。

• 酒精代谢为乙醛的第三条次要途径是通过过氧化氢酶的作用和将 H2O2转化为H2O。

乙醛是一种高反应性蛋白质，会导致肝损伤。它与脂质、蛋白质和 DNA 结合形成潜在的免疫原性加合物。这些加合物可产生适应性免疫反应，导致肝细胞损伤和炎症。

线粒体结构改变可导致功能障碍，包括 ATP 生成减少、ROS 生成和乙醛脱氢酶活性降低。乙醛也是肝纤维化进程中的关键代谢物。它可以促进肝星状细胞 (hepatic stellate cells, HSCs) 中胶原 I 的合成，乙醛加合物刺激炎性细胞因子和趋化因子的释放。

乙醇脱氢酶途径可有效代谢少量酒精，但在长期接触酒精时，该途径会变得饱和，并且会显著诱导 CYP2E1。向 CYP 途径的转变导致 ROS 的产生，从而导致氧化应激。

ROS 与蛋白质结合，改变它们的结构和功能特性，并可能充当新抗原。ROS 还可以直接与 DNA 结合，造成损伤，或导致脂质过氧化产物，如 4-羟基壬烯醛 (4-HNE) 和丙二醛 (MDA)，从而产生高度致癌的 DNA 加合物。

此外，在慢性重度酒精摄入中，由于乙醛介导的谷胱甘肽减少，肝脏的抗氧化清除系统受损。氧化应激的结果是诱导肝细胞凋亡和坏死。

酒精性肝损伤

图源：biorender

乙醛 (AA) 是造成酒精对肝脏的大部分毒性作用的原因。乙醛极度亲脂，导致形成乙醛加合物——丙二醛 (MDA) 和 4-羟基壬烯醛 (4-HNE)。这与活性氧 (ROS) 一起导致 DNA 损伤和遗传毒性。

乙醛还会诱导各种细胞器（例如线粒体和内质网）的功能和结构改变。

MEOS：线粒体酶氧化系统；ADH：乙醇脱氢酶。

酒精相关性脂肪变性

脂肪变性的特征是肝细胞中脂肪（甘油三酯、磷脂和胆固醇酯）的积累，是肝脏对长期饮酒的最早反应，几乎普遍存在于慢性重度饮酒者中。

虽然它在减少饮酒后是完全可逆的，但它的存在与酒精相关肝病的进展有关，最近的一项荟萃分析发现肝硬化的年进展率为 3%。 肝脂肪变性可能通过更大的脂质过氧化和氧化应激增加肝脏炎症（脂肪性肝炎）、纤维化和肝硬化的风险。

然而，进展不仅受饮酒量的影响，还受其他因素的影响，包括性别、共存的肝病、吸烟和遗传。

慢性酒精摄入通过增加肝脂肪生成和减少肝脂肪分解导致肝脂肪变性

酒精通过多种机制诱导肝脂肪变性

图源：biorender

• 酒精改变细胞内的氧化还原比 (NADH/NAD+)，从而抑制脂肪酸氧化并促进其积累。

• 酒精增加转录因子 SREBP1c，从而导致脂肪酸合成和沉积增加。

• 酒精会使 PPARα 失活，PPARα 是一种核激素受体，可调节许多参与脂肪酸转运和氧化的基因。酒精对脂肪酸的清除和动员有直接的抑制作用。

↑：增加；↓：减少；HSC：肝星状细胞。

酒精性脂肪性肝炎

肝脏炎症强烈影响纤维化、肝硬化和最终肝细胞癌的发展

酒精引起的肠漏症导致病原体相关分子模式(PAMP) 输送到肝脏。PAMP 与受损细胞释放的损伤相关分子模式一起激活单核细胞、巨噬细胞、枯否细胞和肝实质细胞上的先天受体【Toll 样受体 (TLR) 和 NOD 样受体 (NLR)】。

通过这些受体发出的信号导致包括 NF-κB 在内的促炎转录因子的转录增加以及促炎趋化因子和细胞因子的产生。

净效应是单核细胞、中性粒细胞和 T 细胞的流入，导致细胞死亡和肝星状细胞 (HSC) 激活的可溶性介质的释放。

除了对酒精激活的促炎性免疫反应外，酒精性肝炎患者还有免疫功能障碍的证据。肠道来源的 PAMP 对单核细胞的激活导致 T 细胞耗竭，同时产生抗炎 IL-10 的 T 细胞数量减少，单核细胞和中性粒细胞功能受损 。

酒精引起的炎症

酒精对先天免疫和适应性免疫均有影响。酒精不仅会诱发肠道菌群失调，还会增加肠道通透性。病原体相关分子模式 (PAMP) 如脂多糖与 Kupffer 细胞上的 TLR4 受体相互作用，并通过 NF-κB 途径产生促炎细胞因子和趋化因子，导致肝脏炎症。

乙醛诱导各种蛋白质的结构变化并产生新抗原，从而引发适应性免疫反应并导致肝脏炎症。

CCL2：CC基序趋化因子配体2；DAMPs：损伤相关分子模式；4-HNE：4-羟基壬烯醛；IL：白细胞介素；MDA：丙二醛；NF-κB：核因子 kappa B；ROS：活性氧；TLR4：toll 样受体 4；TNFα：肿瘤坏死因子α；↑: 增加; ↓：减少。

肝细胞死亡通过多种机制发生

包括细胞凋亡、细胞焦亡、坏死和坏死性凋亡。

细胞凋亡是由直接酒精介导的肝毒性、氧化应激的诱导、存活基因 ( C-met ) 的抑制和促细胞凋亡信号分子（TNF-α 和 Fas 配体）的诱导引起的。

坏死、细胞肿胀和膜破裂也可以通过称为坏死性凋亡的程序化途径发生。

而细胞焦亡是一种依赖于 caspase-1 的程序性细胞死亡。

细胞死亡的模式可能受疾病状态的影响，早期酒精相关肝病中细胞凋亡占主导地位，但酒精性肝炎中炎性体激活驱动细胞焦亡和肝损伤扩散。

长期饮酒通过多种机制影响肝脏

doi.org/10.1111/jgh.16199

长期饮酒会导致肠道生态失调，从而导致肠道通透性增加、肠道细菌易位和病原体相关分子模式 (PAMP)，并通过 Toll 样受体 (TLR) 信号通路增加肝脏炎症和纤维化。

为什么有些人不喝酒也有可能得脂肪肝？

脂肪肝的发生与多种因素有关，包括肥胖、高血压、高血脂、糖尿病等，也与外源性酒精和内源性酒精相关。这些因素会影响肝脏的代谢功能，导致脂肪在肝脏内积累，从而引起脂肪肝。

我们一般认为的酒精摄入是指外源性酒精，是通过饮酒等途径摄入的酒精。而内源性酒精则是由人体自身产生的一种酒精，主要产生于肠道中的细菌代谢过程中。这两种酒精对人体的影响有所不同。

内源性酒精对人体的影响相对较小，因为它的产生量较少。但是，如果肠道细菌失衡，导致内源性酒精产生过多，就可能会对人体健康产生负面影响，如肝脏疾病、代谢紊乱等。

酒精引起的纤维化和肝硬化

纤维化是肝脏对破坏性刺激的伤口愈合反应，在去除刺激后可逆。在长期大量饮酒的情况下，会发生慢性炎症和纤维化，导致宽频带纤维组织沉积，扭曲肝脏结构并改变肝脏血流，导致门脉高压及其相关并发症。

当肝纤维化发展到扭曲肝脏结构并形成结节时，患者会发展为肝硬化。

活化的星形细胞 (HSC) 引起的细胞外基质沉积是肝纤维化发生和发展的关键事件。其他细胞（门静脉成纤维细胞和肌成纤维细胞）的贡献较小。HSC 被炎性细胞因子和直接被酒精及其代谢物和 ROS 激活。活化的 HSC 通过分泌趋化因子和表达粘附分子来吸引和刺激循环免疫细胞，从而使炎症反应持续存在，进而激活静止的 HSC。

肝癌

肝硬化是一种癌前状态，会增加原发性肝癌的风险，最常见的是肝细胞癌(HCC)。在全球范围内，大约 30% 的肝细胞癌是由酒精引起的。

酒精本身是一种致癌物，在肝细胞癌的背景下，通过 ROS 诱导的损伤、炎症机制及其反应性代谢物乙醛，酒精在其发展中起着特定的作用。

在大量饮酒者中，CYP 通路活性增加会产生 ROS，导致 DNA 损伤，导致细胞周期停滞和细胞凋亡并破坏基因功能，从而增加癌发生。

酒精相关性肝病患者炎症通路的激活与癌症风险增加相关

尽管机制尚未完全阐明，但可能涉及促炎细胞因子促进 ROS 积累（关于ROS平衡与健康我们准备专门搞一个主题讲下）。细胞因子的产生也与血管生成和转移发展的上调有关。此外，酒精会抑制 CD8+ T 细胞的抗肿瘤反应。

乙醛具有高反应性，并与 DNA 和蛋白质形成加合物，导致线粒体损伤和 DNA 修复机制的破坏。在具有遗传变异的人群中发现的乙醛水平升高会导致酒精脱氢酶和乙醛脱氢酶的活性改变，这与重度饮酒者患肝细胞癌的风险较高有关。

扩展阅读：深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病，肝癌

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酒精与胃肠道疾病

胃肠道 (GI) 是与摄入体内任何物质的第一道接触线，特别容易受到毒素的损害。越来越多的研究表明，胃肠道健康状况不佳对身体的整体健康起着重要作用。任何可能导致胃肠道损伤的事情，其后果可能远远超出肠道。事实上，研究人员已经开始发现酒精，特别是如果长期大量饮酒，会引发肠道内启动的过程，从而促进全身炎症。

酒精使用障碍患者肠道通透性增加

对人类的研究表明，一部分酒精使用障碍 (AUD) 患者的肠道通透性实际上有所增加，这是使用称为 Cr-EDTA 的方法测量的，该方法检查口服铬的排泄。此外，那些患有酒精使用障碍且通透性增加的人更容易患肝病，表明肠道通透性可能是某些酒精使用障碍患者器官损伤的介质。

另一项研究表明，患有酒精使用障碍的人不仅肠道通透性增加，而且增加到足以让大分子通过肠道屏障。内毒素 - 也称为脂多糖 (LPS)，是大分子，同一项研究发现血浆内毒素水平随着肠道通透性的增加而增加。

酒精是如何诱导肠道通透性的呢？

简短的回答是通过破坏上皮细胞本身（跨上皮通透性）和破坏上皮细胞之间的空间（细胞旁通透性），它由紧密连接、细胞骨架和一些相关蛋白组成。

跨上皮渗透性是由直接细胞损伤引起的。例如：

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肠道屏障调节肠道内部（食物和饮料流经的地方）和肠道内部上皮细胞层另一侧的细胞和血管之间的物质通道，包括微生物产物。

破坏肠道屏障有两种方式：

• 跨上皮机制（左侧的细胞），允许物质直接通过上皮细胞

• 旁细胞机制（右侧的细胞），允许物质通过通过上皮细胞之间的连接。

肠道屏障通透性增加，使细菌及其产生的毒素离开肠道，并通过血液渗入其他器官。

酒精及代谢物如何通过触发以上两种机制？

— 酒精及其代谢物通过直接破坏细胞和通过活性氧 (ROS) 引起的氧化应激等多种机制削弱细胞膜来触发跨上皮机制。

酒精会导致细胞死亡，从而导致肠道发生变化，包括粘膜溃疡、糜烂和主要位于绒毛尖端的上皮细胞丢失；乙醛形成导致直接细胞损伤的 DNA 加合物；和酒精代谢过程中释放的活性氧 (ROS) 通过氧化应激导致直接细胞损伤。

— 酒精的代谢物通过破坏产生连接细胞和稳定细胞骨架的蛋白质的紧密连接的蛋白质，来触发细胞旁路机制。

酒精及其代谢物通过作用于将两个相邻细胞融合在一起的紧密连接复合物而引起细胞旁通透性。例如，乙醛通过重新分配蛋白质来破坏紧密连接的稳定性；酒精及其代谢物改变紧密连接蛋白的表达；和酒精的非氧化代谢物导致紧密连接再分布，破坏其屏障功能。

此外，研究表明酒精会破坏细胞的细胞骨架，即赋予它们结构的细胞边界。还有越来越多的证据表明，酒精会导致 microRNA (miRNA) 的过度表达，这些小片段的非编码 RNA 会沉默基因表达。具体而言，酒精会导致 miRNA 过度表达，从而影响与肠道屏障完整性相关的基因。

酒精和胃肠道癌症

长期饮酒会增加患主要胃肠道癌症的风险，包括食道癌、胃癌和结肠癌（结直肠癌）。这种风险通常随着饮酒量的增加以及与其他生活方式相关因素（如吸烟或代谢综合征）的增加而增加。虽然酒精最初被认为是一种直接致癌物，但研究表明酒精引起的肠道炎症可能是罪魁祸首。

代谢综合征和肥胖中出现的全身性炎症会增加多种上皮癌的风险，包括胃肠道癌，这表明酒精引起的肠道炎症造成的全身性炎症状态，也可能导致酒精引起的胃肠道和其他器官癌症发生。这个过程像滚雪球，因为随着细胞转变为癌变状态，ADH 活性会增加，而 ALDH 活性可能会降低 。

这导致氧化速率增加和清除酒精代谢物的能力降低，这反过来又可以通过对 DNA、氧化应激和肠道炎症的直接影响进一步促进癌变。

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酒精和营养不良&肥胖

营养不良

酒精的能量价值及其对营养状况的影响

酒精是唯一提供能量 (7.1 kcal/g) 的精神药物。然而，它的卡路里被认为是“空的”，因为酒精摄入不能提供维生素和矿物质，并且它的过量摄入会导致营养状况的改变。

由于酒精的高能量值，人们普遍认为，过量饮酒会增加体重和肥胖的风险。尽管酒精密度高，但与不饮酒者相比，饮酒者的体重似乎并未增加。

当酒精摄入热量占总热量摄入的 50% 或更多时，由于微粒体乙醇氧化系统 (MEOS) 的激活，身体系统可能无法有效利用乙醇摄入提供的能量。以能量浪费为代价，MEOS 是乙醇氧化的主要肝脏途径。其诱导在戒酒后是可逆的。

饮酒与体重的关系及戒酒对营养状况的改善

在对 181 名每天消耗超过 80 克乙醇的住院男性进行观察性研究期间观察到，63.1% 的人患有厌食症，58.7% 的人体重减轻，17.8% 的人的 BMI 低于 20 kg/m²。经过三个月的戒酒期后，酗酒者的热量使用正常化，体重指数 (BMI) 和腰臀比 (WHP) 也有所增加。

作者认为，戒酒期间营养状况的改善可能是由于 MEOS 活性较低，从而减少了热量的浪费。

少量或中等程度饮酒的女性肥胖风险较低

酗酒患者因饮酒而出现代谢和营养障碍，并表现出在静息状态下大量使用能量，优先使用脂质作为能量来源，并且与对照组相比，脂肪组织比健康对照减少了 19%。

队列研究表明，与戒酒的女性相比，少量或中等程度饮酒（最多 30 克/天）的女性体重增加和肥胖的风险较低，而其他研究已经达到无论受试者的性别如何，都得出相同的结论。

研究评估了酗酒者脂肪和肌肉组织长期变化的预后价值以及戒酒对这些变化的影响。结果表明，在第一次评估后的头六个月内，原来体重较轻与较差的预后相关，无论患者是否在同一时期戒酒。然而，不禁欲与瘦体重的减少相关性更大。

低剂量饮酒是热量的重要来源

身体对酒精热量的利用可能与酒精的用量有关。酒精消耗量低于每日卡路里的 25-35% 可用作能量来源；然而，在更高的消耗量下，利用可能不完整。

在人类中，热量营养不良是世界各地数以百万计死于饥饿的人所面临的现实，并且由于价格低廉且可用性高，乙醇被摄入以代替食物。一些研究创建动物模型是为了阐明当营养不良的生物体暴露于乙醇时会发生什么。然而，结果并不是人们所期望的。

事实上，低剂量饮酒是热量的重要来源，可减轻营养不良的影响。动物研究表明，摄入低至中等剂量的酒精（最多占总热量摄入的 20%）会导致营养不良的大鼠体重增加，这表明有效利用了酒精的能量含量。然而，当酒精中的能量含量占总卡路里摄入量的 10% 或更多时，富营养化大鼠的体重就会减轻。

肥胖

个人的营养状况可能会影响酒精饮料中能量的利用。在人类中，瘦个体对酒精卡路里的利用效率可能较低，而在肥胖个体中，卡路里有助于增加体重。

酒精对体重的影响仍然是一个有争议的话题

一项长达10年的前瞻性研究表明，饮酒者的体重比不饮酒者更稳定，这表明饮酒不是肥胖的危险因素。每月长期适度饮用啤酒不会改变成年人的体重或身体成分。

一些研究表明，身体和腹部脂肪的增加与适度和频繁饮酒有关。还有证据表明，不同的饮酒方式会导致体重增加。每天摄入 ≥ 30 克酒精可能会改变能量稳态的平衡，促使食欲增加，从而导致体重增加和肥胖，无论摄入哪种类型的酒精。

为什么有可能增加肥胖的风险？

在短期内，饮酒被认为是一种食欲兴奋剂，影响用于控制食欲的神经化学和外周系统，如瘦素抑制、胰高血糖素样肽-1 和血清素，并增强γ-氨基丁酸的作用，内源性阿片类药物和神经肽 Y。因此，在没有依赖性的情况下大量饮酒以及酗酒可能会增加肥胖的风险。

饮酒与体重变化及发展为肥胖的关联因性别而异

男性将酒精添加到日常摄入的卡路里中，而女性则倾向于使用酒精替代其他能源，例如减少碳水化合物的消耗而不会增加总卡路里摄取。在考虑能量平衡时必须包括这些差异，因为它们可能会产生关于体重的不同结果。

多种肥胖风险因素与饮酒有关

例如腹部脂肪增加 、脂质氧化能力下降、高热量饮食消耗和皮质醇分泌增加。有人可能会说，与酗酒者和饮食富含脂肪的人相比，超重或肥胖的人和非日常适度饮酒者更多地利用酒精中的卡路里。

女性、饮酒者、大学生的身体、腹部和外周脂肪值也较高，表明 AUDIT 问卷中较高的分数与 BMI、体脂百分比、腰围、三头肌皮褶，手臂周长呈正相关。

喝得量少，频率高 ⇒ BMI 较低

喝得量多，频率低 ⇒ BMI 较高

一项基于 1997 - 2001 年全国健康采访调查数据的研究表明，与 BMI 相关的饮酒量和频率之间存在强烈的相反影响。喝得频率更高但喝得少（即每天喝一杯）的人 BMI 较低。另一方面，饮酒频率较低但饮酒量较大（暴饮暴食）的个体 BMI 较高。那些每天摄入 ≥ 50 g 的人的腹部肥胖风险因素增加。

与这一发现一致的是，在对英国人进行的一项研究中，有人指出，摄入 30 克或更多的酒精会增高 BMI 和体重增加的风险。

肥胖风险：当前适度饮酒者<戒酒者<酗酒者

同样，在对第三次全国健康和营养检查数据进行研究后提供的结果显示，与戒酒者相比，当前饮酒者肥胖的可能性较低，而酗酒者（一天四剂或更多剂饮酒者）肥胖的可能性更大。在报告经常饮酒但每周饮酒量少于 5 剂的人群中，肥胖风险因素显著降低。

扩展阅读：体重增长：目前为止我们所知道的一切（更新你的减肥工具箱）

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酒精和心血管疾病

血脂概况

每周饮酒三到四天与患心肌梗塞的风险较低有关

据估计，酒精的心脏保护作用可能归因于 50% 的 HDL 升高。适量饮酒（30 克乙醇/天）可使 HDL-c 浓度增加约 4 mg/dL，apoA-I 浓度增加 8.82 mg/dL，心脏病风险估计降低 24.7%。

不管饮用的饮料（葡萄酒、烈酒或啤酒）的数量或类型如何，这种改变都可能发生。此外，酒精促进 HDL （好胆固醇）的较少降解和 LDL（坏胆固醇）的更大肝脏代谢。

重度饮酒者中风风险较高

尽管饮酒会改变血脂水平并减少心血管事件，但已证明重度饮酒者中脑出血和蛛网膜下腔出血等中风的发生率高于不饮酒者 。此外，由于大量饮酒，如糖尿病、高血压性心脏病、缺血性心脏病、缺血性和出血性中风等疾病逐渐增加。

酒精的风险和益处之间的差异因人而异，科学家呼吁不应将其用作保护心血管的工具作为一项公共卫生措施加以鼓励。

在一项荟萃分析研究中描述了酒精对预防冠心病的益处的减少，其中节制和轻度和中度饮酒者显示出相同的冠心病死亡风险。

发现每天饮酒 10 克的人甘油三酯水平较高。摄入量大于 50 克/天可显著降低发生低水平 HDL-c 的风险，但会增加发生高水平胆固醇的风险。

在餐后时期，酒精会导致甘油三酯升高，并抑制游离脂肪酸 (FFA) 的氧化 。重要的是要强调，对于患有冠心病的个体，餐后高甘油三酯血症更大、持续时间更长。高甘油三酯血症或 FFA 增加与正常个体和胰岛素抵抗者的内皮血管舒张减少有关。

扩展阅读：

肠道菌群 —— 中风的关键参与者

缺血性中风和肠道菌群之间的桥梁：短链脂肪酸

与心血管疾病相关的肠道菌群代谢产物或毒素

高血压

酒精摄入会以剂量依赖性反应升高动脉压

每天摄入超过两次的剂量是最常见的可逆性高血压原因之一 。肾素-血管紧张素系统可能参与了酒精诱发高血压的机制。

一项研究表明，急性酒精中毒改变了肾素-醛固酮系统，使人体具有正常的氢和钠平衡。血浆肾素的增加可能是由于乙醇利尿或乙醇对醛固酮分泌的抑制作用引起的脱水。渗透压、动脉压和心脏频率没有发现显著变化。后来，证实适度饮酒时肾素活性会急剧增加，从而引起液体和电解质平衡以及动脉血压的变化。

少量和适度饮酒的影响可能因性别而异

文献对这个问题的描述并不一致。在一项由女性健康研究对 28,848 名女性开展的前瞻性研究和由医生健康研究开展的另一项对 13,455 名女性开展的前瞻性研究中，少量和适度饮酒降低了女性患高血压的风险，并增加了男性患高血压的风险。

酒精成为高血压危险因素的阈值在女性中等于或大于每天 4 剂，而男性的中等水平等于或大于每天 1 剂。 然而，一些研究在考虑男性和女性的动脉血压对酒精的敏感性是否不同时存在争议。

饮酒推荐量因体重而异

由于习惯性饮酒不同，动脉血压升高在低体重个体中比在高体重个体中更为显著。因此，低体重女性预防高血压的推荐饮酒限度必须低于高体重女性。

对于重度饮酒者而言，少喝可以预防治疗高血压

在没有其他心血管疾病的健康男性和女性中调查了饮酒和当前饮酒标准与高血压风险之间的关联。与节制的人相比，那些饮酒且饮酒量很大的人患高血压的风险更高。

重度饮酒者酒精摄入量的减少显著降低了动脉收缩压和舒张压。因此，必须推荐减少饮酒作为生活方式调整措施，以预防和治疗重度饮酒者的高血压。

扩展阅读：认识肠道微生物及其与高血压的关系

以上是酒精对相关疾病的影响。长期大量饮酒后，人体对酒精容易产生依赖性，出现无法自主控制饮酒行为，也就是戒不掉、戒断症状等现象，我们通常说酒精成瘾。他们需要往往更多的酒精来获得同样的愉悦感。接下来章节，我们来看一下酒精成瘾的相关因素。

05
酒精与肠脑轴和酒精成瘾

肠道和大脑是两个器官，它们在解剖学上相距甚远，但在其他方面却如此接近。我们过去的文章写过，肠道微生物组和大脑之间的代谢和神经串扰对大脑功能、情绪和行为具有重要意义。

详见：

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

在过去十年中，多项研究表明，全身性炎症与精神疾病（包括抑郁症和自闭症）之间存在关联。然而，全身炎症与酒精成瘾、抑郁症和自闭症等精神疾病之间相互作用的机制尚不完全清楚，肠道菌群可能是一个很好的研究目标。

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全身性炎症和酒精成瘾的一个可能机制是肠道细菌产物激活外周血单核细胞，诱导细胞因子进入血流，在酒精依赖者中引起低度全身性炎症 。

肠道炎症还可以将内毒素和细胞因子传播到血液中，在那里它们可以进入中枢神经系统 (CNS)，引起神经炎症。

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➤ 酒 精 成 瘾

酒精成瘾与十二指肠的吸收障碍有关，导致营养不良和硫胺素的肝脏储存受损。

酒精成瘾与其他精神疾病高度相关，包括重度抑郁症、双相情感障碍以及焦虑症。重度抑郁症等情绪障碍通常先于酒瘾发作；例如，有人使用酒精来应对情绪低落。

酒精成瘾的严重程度与其渴望、认知功能障碍、焦虑和抑郁症状的强度相关

正如我们上面提到的，全身炎症可能在酒精成瘾的发展中起重要作用；肠道和肝脏的肠屏障功能障碍和炎症可能导致外周炎症并引起脑部炎症，从而诱发小胶质细胞或星形胶质细胞等脑细胞的炎症。

疾病行为理论可能将全身性炎症与酒精成瘾和情绪障碍联系起来。该理论支持外周炎症，如肠漏症，激活免疫系统并产生可到达大脑的细胞因子，导致发烧、疲劳、疲倦、无法集中注意力和退出社交；当上述行为持续存在时，可能会出现抑郁症状。

扩展阅读：抑郁症，恐惧，压力和肠道微生物群脱不开的关系

➤ 药 物 成 瘾

越来越多的研究将肠道微生物组的组成和功能与物质使用障碍 (SUD) 联系起来。

肠脑轴和物质使用障碍（SUD）

SUD 的特征是：尽管知道会对精神、身体和社会造成负面影响，但仍对某种物质（例如，酒精、阿片类药物和/或其他药物）长期依赖。

它们具有社会经济、生物化学、遗传以及越来越多的微生物学基础。众所周知，大脑是调节成瘾参数的重要器官，然而，通过微生物角度研究成瘾提供了一种思考：与身体相关的其他因素如何与大脑携手合作，以调解获得滥用药物的动机的新方法。

肠道和大脑通过双向、生化和神经高速公路（肠-脑轴）进行交流。肠上皮细胞下方的神经末梢接收来自肠道微生物群的代谢信号，这可能会影响行为，例如压力或焦虑。

除了与中枢神经系统发育和大脑功能有关的其他代谢物，如短链脂肪酸，肠道微生物还有助于产生一系列与情绪、认知和奖赏相关的神经递质（例如血清素和多巴胺）。

肠脑轴

图源：BioRender

这些神经递质在 SUD 的情况下特别相关；许多滥用物质通过触发大量多巴胺进入奖励途径来劫持大脑的奖励系统。这种多巴胺泛滥带来的愉悦感最终会减弱，个人可能会反复服用该物质以再次体验这些感觉。研究表明，肠道微生物参与自然（例如食物）和人工奖励（包括药物）的奖励感知，这表明 SUD 的发展/进展与肠道微生物组组成之间存在联系。

事实上，滥用酒精或药物与微生物组组成的变化有关。尽管这些改变的具体情况因物质而异，但与“健康”相关的微生物通常会减少，而具有促炎作用的微生物会增加，例如变形杆菌。这些变化伴随着关键微生物代谢物（如短链脂肪酸）的减少，具有各种全身和局部效应（例如，肠道屏障完整性的破坏）。

通常，SUD 的特征是肠道炎症增加，部分原因是这种渗漏的肠道屏障允许微生物及其产物与底层免疫细胞相互作用。激活后，这些免疫细胞会产生细胞因子，这些细胞因子不仅会引发局部炎症，还会进入循环并穿过血脑屏障。由此产生的神经炎症会改变神经元活动，包括在大脑的奖励通路内，并可能影响对物质本身的反应和耐受性。

管理物质使用障碍——肠道微生物

治疗 SUD 的策略因人和物质而异，但可能涉及药物（如阿片类拮抗剂）、咨询和行为护理。然而，这些策略可能并不总是奏效，并且可能会复发。目前药物成瘾治疗干预的成功率很低，大约40-60% 接受治疗的人最终会复发并重新使用滥用药物。

• 益生菌

鉴于肠道微生物群和 SUD 之间出现的交叉点，发现用某些细菌补充肠道微生物群，它们的发酵产物（如短链脂肪酸）可能会减少滥用物质的影响。

例如，一项研究发现富含双歧杆菌的益生菌和Lactobacillaeae 可逆转小鼠对吗啡的耐受性。

• 粪菌移植

粪便微生物群移植 (FMT) 也可能是一种选择，或许未来可以用于干预酒精成瘾或使用障碍。一项 1 期临床试验表明，与安慰剂组相比，接受富含毛螺菌科和瘤胃球菌科 FMT 的酒精使用障碍患者在 15 天后 对酒精的渴望有所减少（分别减少 90% 和 30%）。在吗啡依赖小鼠中，FMT减轻了戒断症状由阿片拮抗剂触发。由于阿片类药物耐受性容易导致剂量增加和用药过量，这些发现表明微生物可以延长药物的疗效。

以上表明肠道微生物组的未来及其对健康和福祉的影响有很大的应用，尤其是与 SUD 相关的情况。这是一个有前景的领域。

06
干 预 措 施

目前，酒精摄入过量的治疗干预措施主要包括药物治疗、心理治疗、社会支持等方面。以下是一些应对过度饮酒的可行性计划：

1. 寻求专业帮助如果你无法控制自己的饮酒量，或者饮酒已经对生活造成了负面影响，最好寻求专业帮助，如心理咨询或帮助戒酒的专家。

2. 设定目标设定自己的饮酒目标，如每周只饮用一定量的酒精。并且要坚持自己的目标。

3. 寻找替代品寻找其他的放松方式，如运动、阅读、听音乐等，以替代饮酒。

4. 避免诱惑避免与饮酒有关的场合和人群，如酒吧、夜店等。

5. 改变生活方式改变自己的生活方式，如改变饮食习惯、增加运动量等，以减少饮酒的诱因。

这里再介绍一些关于过量饮酒的饮食干预。

➤ 醒酒的食物

1. 豆腐

豆腐中所含的半脱氨酸是一种氨基酸，其重要性在于能解除乙醇的毒性，食用后能促进酒中乙醇的排出，从而达到解酒的目的。

2. 香蕉

香蕉还有解酒作用，因为香蕉中含有丰富的果糖，进入人体后可以稀释酒精，所以可以解酒。

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3. 糖水

适量白糖和开水混合，甜度视醉度而定，稍凉片刻即可饮用。糖分进入人体后，会增加体内血糖浓度，降低血液中酒精浓度，加速体内酒精的排出，从而达到醒酒的目的。

4. 蜂蜜水

其实酒后喝点蜂蜜水可以有效减轻酒后头痛的症状，蜂蜜可以促进人体对酒精的吸收从而减轻酒后头痛的症状，此外，蜂蜜还有镇静催眠的作用. 多吃蜂蜜对皮肤和胃都有好处。

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5.葛根水

葛根泡水喝，不管是喝前还是喝后，都有很好的效果。饮酒前先喝葛根水，可预防酒精对肝脏的损害。酒后饮用可起到醒酒作用。

6.番茄

番茄中的果糖、葡萄糖和维生素对肝脏和心脏都有保健作用，而且果糖还是解酒醒酒的好味道。酒后吃几个西红柿，可使头晕逐渐消失。

7.红薯

将生红薯磨碎，加入适量白糖，搅拌均匀后服用。

8.绿豆

绿豆适量，用温水冲净，捣烂，用沸水冲净或熬汤食用。

9.甘蔗

1 根甘蔗，去皮并榨汁。

10.盐水

在开水中加少许盐，喝下醒酒。

11.柑橘皮（陈皮）

将陈皮烘熟，研末，加食盐1.5克煮汤。

12.白萝卜

白萝卜1公斤，捣成泥取汁，分次服用。也可以在白萝卜汁中加入适量的红糖饮用，也可以生吃萝卜。

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这些用食物解酒的方法虽然看似简单，但是却能够起到解酒作用。如果你也喜欢喝酒，经常喝醉，那么学习一些有效的解酒方法就显得非常重要了。对于喜欢喝酒的朋友而言，为了整体健康，请根据自身情况适度饮酒，尽可能避免过量饮酒。

结 语

总的来说，适量酒精可能给人体带来好处，尤其对自身免疫性疾病具有保护作用。低剂量酒精可能通过增加Akk菌等保护性肠道微生物，并有助于增加乙酸盐、多不饱和脂肪酸等，间接产生积极影响。

而高剂量酒精则可能带来不利影响，破坏肠道屏障的稳定性，增加肠道通透性，导致微生物成分进入循环系统，引发肝脏和其他器官的炎症反应；并可能导致肠道微生态失调、肠道菌群产物、脂多糖增加；导致单核细胞、T 细胞、细胞因子、IgG 水平以及 B 细胞减少；进而影响酒精性肝病、肥胖、胃肠道疾病、心血管疾病等发生和发展。

此外，饮酒还会影响肠道微生物组影响社交行为和精神障碍。因此，保持健康的肠道微生物组对于预防和治疗与饮酒相关的疾病具有重要意义。

未来的研究应该进一步探讨肠道菌群与酒精代谢和酒精成瘾之间的因果关系，肠道菌群的调节可能成为预防和治疗酒精成瘾的新靶点。

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本文转自：谷禾健康