骨质疏松——“沉默的杀手”，是一种骨代谢异常的慢性病。别以为骨质疏松很遥远，骨质疏松正无声无息地向年轻人逼近。

肌肉骨骼系统是整个人类健康的重要决定因素。除了充当人体支架外，它还通过生化信号与体内其他器官不断沟通，具有基本的内分泌功能。

人的肠道内有一个复杂的微生物群落，会影响许多调节肌肉骨骼发育和体内平衡的过程。

肠道菌群及其代谢产物与肌肉减少症，骨质疏松症，骨关节炎和类风湿关节炎有关。该领域正在迅速发展，从描述简单的相关性到通过临床试验寻求因果关系。

肠道菌群及其微生物合成代谢产物鉴于其可延展性和对环境刺激的反应，有望为肌肉骨骼疾病的预防和治疗提供新的潜在替代品。

越来越多的证据表明，肠道菌群可以调节骨骼的通透性，激素分泌和免疫反应，并刺激钙和维生素D的吸收，从而在肌肉骨骼系统中发挥作用。

肠道微生物组对肌肉骨骼健康和疾病过程的影响可以是直接的或间接的。

01 肠道微生物组对骨代谢的影响 

骨代谢依赖于成骨细胞、骨细胞和破骨细胞作用下骨形成和骨吸收之间的平衡。骨质在出生后开始累积，并在成年后达到高峰，此后下降。最高的峰值骨量与降低以后的骨质疏松症风险有关，模拟研究表明，峰值骨量增加10％会使骨质疏松症的发作延迟13年，最大化峰值骨量和强度的措施非常重要。

注：骨质疏松特征是骨骼组织的微结构恶化加剧，骨骼质量低下，最终导致脆性骨折。

微生物组研究在骨骼健康方面的研究越来越热，在2013年至2019年期间，PubMed中出现了435多篇。

宿主的新陈代谢途径，免疫系统和激素环境是骨代谢的重要决定因素。因此，有理由认为肠道菌群在骨稳态中也起着重要的作用。骨质疏松症的风险与肠道微生物组的个体差异有关。

肠道微生物群有助于保持肠道屏障的完整性。肠道微生物群影响钙和维生素D的吸收，免疫系统的成熟，以及雌激素和雄激素等激素的产生和激活。

此外，肠道菌群失调可导致炎症细胞因子的产生，使肠道屏障易位，并对骨产生有害影响。益生菌和益生元已显示出缓解或恢复骨骼健康的潜力。

肠道微生物群可通过宿主免疫、炎症等机制影响关节健康。而对肌肉健康的影响还包括葡萄糖摄入、能量代谢和纤维蛋白合成。

营养与骨骼发育

钙和维生素D是骨骼健康的关键营养素，其消耗或缺乏会导致不利的骨骼并发症。

维生素D

对缺乏症儿童补充维生素D的随机对照试验表明，骨矿物质密度（BMD）有所改善。

维生素D除了直接影响钙吸收外，还通过维持上皮屏障的完整性以及微生物代谢物向宿主的转运来调节肠粘膜的稳态。这种调节也会影响免疫系统的成熟和炎症反应。

关于其与肠道菌群的关系，最近的一项小型干预研究表明，在青春期女孩中大量补充维生素D（即，每周9次服用50,000 IU）会导厚壁菌，双歧杆菌和肠球菌的增加，而拟杆菌和乳杆菌减少。

与这些发现一致，维生素D受体(VDR)敲除(KO)小鼠的微生物组中，拟杆菌和梭状芽孢杆菌富集，但乳酸杆菌耗尽。此外，这些小鼠的碳水化合物、蛋白质、脂质和胆汁酸代谢产生的代谢物也发生了变化。

这些研究支持维生素D调控肠道菌群的论点，也支持肠道菌群全基因组关联研究(GWAS)中VDR基因变异的鉴定。

相反，也有证据表明肠道菌群影响循环维生素D的水平。例如，127个个体的临床试验表明，在9周的干预后，补充罗伊氏乳杆菌NCIMB 30242增加了平均循环25-羟基维生素D 25.5%。

除此之外，像浅灰链霉菌Streptomyces griseolus这样的细菌可以像人类代谢酶一样，羟化维生素D3，这是激活维生素D3的必要步骤。

钙吸收

钙是人体内最常见的矿物质。为了达到高峰值骨量，钙的摄入需要充足，特别是在快速生长期间，吸收的钙被保留，而不是通过尿液排出。

一些研究表明，肠道菌群产生的短链脂肪酸（SCFAs）有助于改善人体对钙的吸收，并增加动物模型的骨密度和强度。

这些研究主要集中在食用膳食纤维的优势及其在增加短链脂肪酸以及副杆菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属相对丰度方面的作用。

这些研究的重要性在于使用益生元（即诱导有益微生物生长或活动的化合物）或后生元（即活微生物分泌的因子）来纠正钙缺乏，而无需增加富含钙的食物或补充剂。

然而，有研究表明，肠道菌群和钙水平之间的关系不是单向的。补钙可以增加小鼠体内的微生物多样性和双歧杆菌、瘤胃球菌科Ruminococcaceae和阿克曼菌Akkermansia的数量。

此外，在健康男性中，每天摄入1000毫克钙和1000毫克磷，持续8周，会增加粪便样本中梭状芽孢杆菌Clostridium XVIII的比例。

维生素K

研究表明，维生素K通过促进成骨细胞向骨细胞的转化、限制破骨细胞的生成和介导骨钙素羧化过程而与骨健康相关。

然而，最近的一项研究也表明这种维生素与有机或矿物物质的组成和结构的变化有关。通过对小鼠粪便微生物群的宏基因组分析以及对骨组织的纳米化学分析，作者能够确定骨强度受损的小鼠体内微生物产生的维生素K的浓度降低。

膳食纤维

两项大型流行病学研究显示，纤维摄入对骨预后有积极影响。假设纤维对健康的影响至少部分由肠道菌群发酵到SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）来解释。

除了SCFAs的积极作用外，丙酸（C3）或丁酸（C4）的使用还预防小鼠卵巢切除诱导的以及炎症依赖性骨丢失。

丁酸还可以抑制组蛋白脱乙酰化酶，并刺激成骨细胞分化，并随着骨唾液蛋白和骨保护素的增加而增加骨形成。丁酸通过调节细胞介导的WNT10B表达，可刺激骨形成。

从机制上讲，C3和C4诱导破骨细胞的代谢重编程，从而导致糖酵解增强，而不消耗氧化磷酸化，从而降低必需破骨细胞基因TRAF6和NFATc1。

最近，在小鼠牙槽骨中，也观察到破骨细胞分化的减少，以应对SCFAs的作用。与这些结果一致，以富含短链半乳寡糖和长链果糖（scGOS/lcFOS）为饲料的小鼠，肠道菌群作为生产SCFAs的底物，显示出一种改良的骨密度。

激素对骨骼代谢的作用

胰岛素样生长因子1（IGF-1）

IGF-1在调节骨骼发育和出生后生长中起着重要作用。Igf1 KO小鼠出生后生长速度降低，骨骼骨化延迟，而Igf1的过度表达显著增加了雄性和雌性小鼠的桡骨生长。

与无菌（GF）小鼠相比，肠道菌群完整的小鼠血清IGF-1水平更高。与预期一样，GF小鼠的线性生长、股骨长度、皮质厚度和骨小梁减少。给予短链脂肪酸足以增加循环IGF-1。

然而，一项在不同小鼠品系中进行的研究却显示了相反的结果。这些看似矛盾的发现可能由实验对象的特定遗传背景和/或年龄依赖性效应来解释。人类肠道病毒组中的Irdoviradae家族病毒可产生病毒胰岛素/IGF-1样肽（VILPs）。这些肽能够与小鼠和人IGF-1受体结合，并在体外刺激细胞生长。

性激素

在绝经后女性中观察到的雌激素缺乏对骨内稳态产生不利影响，循环雌激素的主要调节因子之一是肠道菌群。

肠道菌群通过分泌雌激素来调节雌激素β-葡萄糖醛酸酶(一种将雌激素解偶联成其活性形式的酶)。当这一过程因肠道菌群多样性降低而受损时，去结合的减少导致循环雌激素的减少。

破骨细胞的过度形成和吸收被认为是雌激素缺乏引起骨质疏松的主要病理改变。此外，雌激素缺乏会增加肠道通透性，使细菌易位，增加进入上皮粘膜的抗原数量，从而导致全身炎症。与正常小鼠相比，由于破骨细胞因子的减少，GF小鼠在雌激素缺乏后骨丢失较少。

此外，基于不同乳酸菌的益生菌治疗降低破骨细胞因子的表达，增加骨组织中OPG的表达，保护小鼠免受卵巢切除（OVX）诱导的骨丢失。据报道，长双歧杆菌Bifidobacterium longum也能减轻OVX大鼠的骨丢失。

此外，通过去除肠道微生物群的抗生素或施用罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteri来预防肠道渗漏的治疗在糖皮质激素诱导的小鼠骨质疏松症的治疗中被证明是有效的。

雄激素，也是骨骼发育和维护所必需的。最近，有研究表明，肠道菌群可以调节远端肠道中的游离睾酮（DHT）水平，DHT是一种有效的雄激素。

但是，有必要进行进一步的研究以弄清肠道菌群是否具有调节肠道外部位雄激素代谢和作用的能力。

微生物群在免疫和炎症中的作用

肠道菌群在免疫系统的成熟中起着核心作用。它参与了循环细胞因子的产生和淋巴样细胞的发展，特别是T辅助淋巴细胞。

随着年龄的增长，特别是在雌激素缺乏的情况下，T细胞增加促炎和促破骨细胞因子的产生，如TNF-α和RANKL。肠道菌群增加这些细胞因子和减少小鼠皮质骨的能力实际上依赖于引起炎症反应的NOD1和NOD2信号。

研究还表明，toll样受体5 (TLR5)的激活，先天免疫系统使用的另一种模式识别受体，促进小鼠破骨细胞的形成和骨丢失。此外，TLR5-KO小鼠出现骨膜扩张，当肠道菌群被破坏时，骨膜扩张趋于正常，这与肠道菌群的中介作用一致。

运动是骨质疏松症管理的另一个重要组成部分，因为体育活动增加骨密度，减少炎症标志物。最近，有人提出，运动可能通过改变肠道菌群来防止骨流失。这是基于一项在小鼠中进行的活动研究的结果，双歧杆菌科成员已知可以减少肠道炎症，与骨密度正相关。

02 评估肠道菌群在骨质疏松症中的临床研究

关联研究发现骨质疏松个体(N = 60)的放线菌、Eggerthella、Clostridium Cluster XlVa、乳酸杆菌属与骨密度正常个体(N = 60)相比，骨质疏松个体(N = 61)的大肠杆菌/志贺氏菌和韦荣球菌属Veillonella的丰度较低。各组间多样性指标无统计学差异。

相比之下，另一项研究发现患有骨质疏松症(N = 48)与个体与正常水平的BMD (N = 48)相比，具有更高的菌群多样性和丰富的Dialister和Faecalibacterium。

而两项中国研究，每个大约几百个人，分别报道了双歧杆菌Bifidobacterium、Roseburia、乳酸菌Lactobacillus和Allisonella、克雷伯菌Klebsiella、巨球菌Megasphaera和骨密度之间的相关性。

这些不一致的结果表明，在调查可能的新关联时，使用足够的样本量和控制多重测试的重要性。

基于微生物组的临床试验

在瑞典进行的两项不同的临床试验显示，绝经后妇女使用益生菌后骨质流失显著减少。

第一组，90名绝经后妇女，研究显示，在1年后每日补充乳杆菌reuteri 6475，治疗组出现胫骨体积骨密度损失减少(组间平均差异=1.02%;95%置信区间:0.02 - -2.03%)。

第二项研究的重点是腰椎(LS)的骨质流失。

323名绝经后早期妇女完成了试验，其中一半(116)接受了益生菌治疗，包括每日服用3种乳酸菌(副乳杆菌DSM 13434，植物乳杆菌DSM 15312，植物乳杆菌DSM 15313;1×10-10菌落形成单位每胶囊)，或安慰剂，12个月。

LS-DXA扫描分别在进食当天和一年后治疗结束时进行。与安慰剂相比，乳酸菌治疗降低了LS-BMD损失(平均差异0.71%，95% CI 0.06至1.35)。在安慰剂组中，LS-BMD损失显著(-0.72%，−1.22至−0.22)，而在乳酸菌处理组中没有观察到骨质损失(-0.01%，−0.50至0.48)。作者的结论是，乳酸菌菌株似乎针对小梁和皮质骨的不同作用机制。

相反，一项对76名健康绝经后的日本妇女进行的临床试验发现，在全髋部给予枯草芽孢杆菌C-3102 24周对髋部骨密度有积极影响(安慰剂= 0.83±0.63%，C-3102 = 2.53±0.52%，p =0.043)。与安慰剂组相比，服用益生菌的参与者的LS-BMD（腰椎）没有观察到显著的效果。基于微生物组谱，尿I型胶原交联N-末端肽和抗酒石酸酸性磷酸酶亚型5b的测量，作者推测C-3102通过抑制骨吸收和调节肠道菌群改善骨密度。

在一项包括50名健康绝经后伊朗妇女的研究中，与安慰剂组相比，干预组也检测到血清1型胶原交联c -末端肽(CTX)较低。干预组包括25名女性，连续6个月每天服用多种益生菌胶囊(GeriLact)。GeriLact含有干酪乳杆菌、长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、保加利亚乳杆菌、短双歧杆菌和嗜热链球菌。干预组治疗后骨特异性碱性磷酸酶(BALP)水平降低也支持骨转换减少的存在。

肠道微生物组对骨骼肌质量和功能的影响

即使肠道-肌肉轴还没有被研究到肠道-骨骼轴的程度，这个领域研究仍在发展。

这一轴可能参与肌肉萎缩疾病的发病机制，通过从饮食营养素，炎症和胰岛素敏感性等调节前合成代谢刺激的转导(图1)。研究表明，无菌和抗生素治疗的小鼠骨骼肌质量和物理功能降低。将肠道菌群从常规饲养的小鼠移植到无菌小鼠可导致骨骼肌质量的增加和肌肉萎缩标志物的减少。此外，仅仅用短链脂肪酸治疗就部分逆转了这些小鼠的骨骼肌损伤。

另一项研究表明，移植直肠真杆菌(Eubacterium rectale)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum TWK10)和球囊梭菌(Clostridium coccoides)可以改善幼年无菌小鼠体质、运动性能和能量代谢下降的状况。

同样地，在使用抗生素的小鼠中发现了跑步耐力的降低和离体肌肉疲劳度的增加，这种疲劳度可以通过肠道菌群的自然重新播撒而完全恢复正常。

在人类中，一项小型研究表明，与功能低下的老年人相比，瘦体重更高、身体表现更好的老年人的粪便样本中普雷沃菌属和Barnesiella的含量更高(高功能，N = 18;低功能，N = 11)。高功能个体的人类微生物群定植无菌小鼠导致它们的握力更高。

然而，在高功能人类微生物群和低功能人类微生物群定植的小鼠中，没有观察到总瘦重量或耐力的差异。目前，爱尔兰正在进行一项临床试验，旨在评估凝结芽孢杆菌Bacillus coagulans作为益生菌对肌肉蛋白质合成率的影响。如果补充凝结芽孢杆菌可以在消耗植物蛋白后提高肌肉蛋白质的合成率，那么这可能是一种有效的、环境敏感的策略，可以减少老年人与年龄相关的肌肉质量和身体功能的不良损失。

肠道微生物组对关节的影响

骨关节炎(OA)是世界范围内最常见的慢性退行性关节疾病，也是导致关节残疾的主要原因。目前，OA没有治愈的治疗方法。公认的骨性关节炎的危险因素是肥胖和巨噬细胞介导的炎症，两者都与肠道菌群有关(图1)。

原则上，肠道菌群可以减少肥胖的不同机制将对改善OA风险有很大影响。因此，长期高脂肪饮食的小鼠易于发展肥胖介导的骨性关节炎。然而，通过对副干酪乳杆菌亚种paracase M5或益生元低聚果糖的干预可以降低这种风险。

此外，最近的一项小规模研究表明，在含有高细菌LPS(脂多糖)水平的血清和滑膜液中，膝关节囊和滑膜中激活巨噬细胞，导致OA病理恶化。

最近在一项针对老年人的大规模人群研究中发现，链球菌种类的丰富与膝关节疼痛和膝关节炎症增加有关。人体临床试验已经显示了干酪乳酸菌代田株Lactobacillus casei Shirota 和嗜热链球菌Streptococcus thermophilus在膝关节骨性关节炎进展中的积极作用。

肠道微生物组对免疫反应的影响

类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病，全身性慢性炎症导致关节破坏。在小鼠和人类的RA研究中都观察到口腔和肠道微生物群组成的改变。

在RA病例中发现了几种肠道菌群富集，包括普雷沃氏菌(Prevotella)和不同种类的乳酸杆菌(Lactobacillus)。

此外，口腔微生物群Cryptobacterium curtum已被发现在RA病例中富集。这种细菌能够产生大量瓜氨酸，瓜氨酸在RA中作为一种自身抗原而为人所知。在一项用大鼠进行的研究中，干酪乳杆菌Lactobacillus casei 也能抑制RA的诱导并保护骨骼免受破坏。

结 语  

肠道菌群在肌肉骨骼研究中呈现了一个新前沿。在研究能够转化为临床之前，仍需克服几个障碍。

1. 16S技术在识别特定菌或评估功能潜力方面的分辨率有限，与宏基因组不同。

2. 大多数微生物组研究样本量太小。

3. 微生物组数据的收集、提取和分析的方法和程序需更多地标准化。

本文总结的有效临床试验很可能为进一步的研究肠道菌群和骨代谢关系，以及新疗法的开发提供动力。

目前对肌肉骨骼疾病的治疗仍有很大的改进空间，肠道菌群治疗是一个转折点，代表着机会越来越多。在肌肉骨骼疾病方面，也可以将其定位为个性化医疗革命的潜在关键驱动力。

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参考文献：

Song W, Liu Y, Dong X, Song C, Bai Y, Hu P, et al. Lactobacillus M5 prevents osteoarthritis induced by a high-fat diet in mice. J Funct Foods. 2020;72:104039.

Li R,Boer C G,Oei L et al. The Gut Microbiome: a New Frontier in Musculoskeletal Research[J] .Curr Osteoporos Rep, 2021.

Lopez-Oliva I, Paropkari AD, Saraswat S, Serban S, Yonel Z, Sharma P, et al. Dysbiotic Subgingival Microbial Communities in Periodontally Healthy Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2018;70(7):1008–13

Huang WC, Chen YH, Chuang HL, Chiu CC, Huang CC. Investigation of the effects of microbiota on exercise physiological adaption, performance, and energy utilization using a gnotobiotic animal model. Front Microbiol. 2019;10:1906

Ticinesi A, Lauretani F, Tana C, Nouvenne A, Ridolo E, Meschi T. Exercise and immune system as modulators of intestinal microbiome: implications for the gut-muscle axis hypothesis. Exerc Immunol Rev. 2019;25:84–95

本文转自：谷禾健康