细胞周期阻滞

细胞周期失调是导致肿瘤细胞无限增殖的主要原因,其中G1/S 期和G2/M 期转换最重要, 肿瘤细胞能够顺利通过这两个监测点,因此其细胞周期运行失调,导致细胞群主要处于 DNA 合成活跃的 S 期。2-ME可抑制细胞有丝分裂而导致细胞周期阻滞。

2-ME抑制细胞增殖作用主要与抑制微管功能有关, 体外2-ME 具有抑制微管蛋白聚合、阻止微管装配及抑制纺锤丝形成作用,从而使细胞分裂停止于 M 期。

促进细胞凋亡

凋亡机制紊乱是肿瘤发生的重要原因, 诱导肿瘤细胞凋亡是抑制肿瘤进一步发展的重要手段。细胞凋亡的途径通常有两种:一是通过细胞外信号激活细胞内的凋亡蛋白酶 Caspase; 二是细胞应激反应或凋亡信号首先引起线粒体细胞色素 C 的释放,细胞色素 C 与凋亡蛋白酶激活因子、 Caspase 9 前体及 ATP/dATP形成凋亡酶体复合物, 激活 Caspase 3, 进而引发Caspase 级联反应,活化的Caspase可将细胞内的重要蛋白降解, 导致细胞凋亡。2-ME 主要通过细胞死亡受体途径和线粒体途径介导细胞凋亡。

2-ME通过选择性抑制超氧化物歧化酶, 引起ROS 积聚,导致自由基介导的线粒体膜损伤及细胞色素 C 释放,从而诱导白血病细胞凋亡,但对正常细胞无毒性。一定浓度的2-ME 可使多种白血病细胞株和原代白血病细胞产生氧化毒性,但对正常CD34⁺骨髓细胞无毒性作用。因此, 2-ME 在治疗白血病和其他恶性血液病方面具有临床应用价值。

抑制血管新生

在骨髓造血微环境中,细胞与细胞、细胞与细胞外基质的黏附作用是通过黏附分子实现的。黏附分子在正常造血调控中具有重要作用,造血祖细胞、细胞基质与内皮细胞之间的相互作用决定了造血细胞是否从骨髓释放。骨髓细胞与微环境黏附能力降低和(或)与屏障窦内皮细胞黏附能力增强均有利于细胞从骨髓释放,黏附分子的数量和亲和力的变化在白血病发生过程中起重要作用。

2-ME诱导血管内皮细胞凋亡是其抑制血管生成的重要机制之一。在牛肺动脉内皮细胞的培养液中加入2-ME,可从形态上观察到凋亡的发生, 如染色质浓缩, 核膜裂解、染色质分割成块状和凋亡小体等, 另采用 DNA 片段分析方法也检测到了凋亡的发生。

目前认为, 癌细胞能分泌大量抑制血管内皮生长因子(VEGF) , 使肿瘤形成新的血管而快速生长,而血管内皮细胞也可分泌VEGF 促使血管内皮细胞自身乃至肿瘤细胞的增殖, 因此通过降低 VEGF可抑制肿瘤的生长和转移。