Cyanopyrrolidine Inhibitors of Ubiquitin Specific Protease 7 Mediate Desulfhydration of the Active-Site Cysteine

泛素特异性蛋白酶7的氰吡咯烷抑制剂介导活性位点半胱氨酸的脱硫

文献来源：ACS Chemical. Biology

影响因子if：4.434

摘要

泛素特异性蛋白酶7（USP7）可以调节细胞凋亡、神经元发育等途径中关键细胞调节剂的蛋白质稳定性，使其成为有希望的治疗靶标。该研究中我们使用USP7催化结构域的工程化，激活的突变体进行亲电拟肽抑制剂的结构活性研究。利用这种USP7突变体，我们发现具有氰基吡咯烷作用基团的抑制剂意外地促进了初始共价加合物的β-消除反应，从而将活性位点的半胱氨酸残基转化为脱氢丙氨酸。我们确定该现象是USP7催化半胱氨酸特有的，并且抑制剂的结构特征和蛋白质微环境影响消除率。使用全面的对接研究，我们发现USP7的特征构象动力学允许访问促进配体诱导消除的构象。与常规的可逆共价抑制不同，本文所述的化合物不可逆地破坏催化残基，同时将抑制剂转化为非亲电子副产物。因此，这一出乎意料的发现扩大了共价抑制剂形式的范围，并为酶抑制剂动力学提供了有趣的见解。