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新理论探索│谁是蛋白质和核酸失踪的“媒人”？
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1953年，Watson J和Crick F揭示了遗传物质DNA的结构，被誉为20世纪最伟大的发现；1961年 Nirenberg M和Matthaei H发现了遗传密码子。之后人们对遗传密码的起源问题进行了长达半个多世纪的探索，但均无法满意回答为何三联体密码子要编码氨基酸这样的根本问题。20世纪60年代中提出了两个最著名的学说——Woese C的立体化学假说和Crick F的凝固事件假说。对此，诺贝尔奖得主Monod J在其1971年出版的《Chance and Necessity》一书中诠释道，“…如果一个密码子被‘选择’去代表某个氨基酸，那是因为两者之间存在某种化学亲和力”，或者“…密码子的结构在化学上是随意的：今天我们所知道的密码子是一个随机选择的结果，之后开始丰富起来”。1981年，Crick F在《Life Itself》一书中这样感叹道：“…遗传密码在生物学领域的重要性就如同门捷列夫的元素周期表在化学领域的重要性一样，但两者有重要的差异。周期表无论在哪里都是一样的，而遗产密码却表现得相当随意，或至少部分如此…如果这种随意性的表现是经久不衰的，我们只能说，地球上的生命源自一个非常原始的种群”。 说话说，千里姻缘一线牵，有时能把两个陌生的年轻人牵到一起的不仅仅是靠缘分，还需要一个对两者都熟悉的人的牵线搭桥，就是我们经常说的“媒人”。蛋白质和核酸如何演变成了互为因果的“鸡与蛋”关系？需不需要 “媒人”？如果YES，谁会是这个神秘的“红娘”呢？
遗传密码由Nirenberg和Matthaei于1961年破译以来，恰好过去了60周年，但其起源问题被认为是最大的谜团之一。对于一个细胞来说，在生化上发明通过RNA合成蛋白质是一个伟大的创举，反之亦然，这亦所谓的蛋白质和核酸的“鸡与蛋” 悖论。找到对此的答案对生命科学至关重要。但大多数生物学家都悲观地认为,没人准确地知道遗传密码从何而来，因为准确重建密码子的起源过程是绝不可能的，或者没有任何迹象表明存在通过特定序列或序列之间的密码来控制化学反应的物理或化学机制, 许多冠以遗传密码起源之名的论文其内容仅仅是在论述其演化而已[1]。
已有理论的缺陷
现在有几个流行的假说。凝固事件假说认为在一个单一祖先中密码子分配到氨基酸完全是“机遇”，之后就保持不变[2]。立体化学假说认为，在很多情况下，在氨基酸和合适的tRNA上的相应密码子的碱基序列之间存在特殊的立体化学适合性[3]。也有人认为，遗传密码既不是偶然的，也不会完全凝固。共进化假说认为遗传密码与氨基酸的生物合成是平行进化而来的[4]。遗传密码是选择、历史和化学的产物[5]。之后几乎没有取得明显的进展，尽管文献中充满了试图解释遗传密码的变异或弹性以及氨基酸-密码子可能的分配规则。
遗憾的是，所有之前的假说都忽视了能量驱动力的重要性，没有哪个理论能从生化系统的范畴（部分和整体的关系）来解释遗传密码的起源。这些假说也忽视了能量转换和信息化（信息创造的过程）之间的关系。仅仅基于密码子自身是不可能理解密码子的起源的，或者说，即使将视角扩展到密码子与氨基酸之间的可能关系。
ATP做媒假说
为了建立一个客观、自立的模型，这里我提出一个逻辑推理，即只有“A”能做两件事（“B”、“C”），才有可能在“B”和“C”之间通过一种选择机制建立起持久（然后可传承的）联系（即准信息）。这里，“B”和“C”分别是核酸和蛋白质，而“A”却隐藏起来了。以往的研究既未关注这样的逻辑推演，也未关注这个“媒人”。仅仅聚焦于“鸡与蛋”之间的表象关系是不可能得到正确答案的。
本文提出了一个新的学说（ATP做媒假说）以解释在一个原细胞中ATP是如何通过在生物多聚物之间扮演“媒人”的角色（虽然它们的蜜月期早已逝去）而导致了遗传密码出现的（图1）。ATP 不需要额外的能量输入就能延长多核苷酸和多肽链，这使建立或固化多核苷酸中的核苷酸序列与多肽中的氨基酸序列之间的分子关系成为可能，当然这还需要通过从这两类生物大分子之间的无数随机组合中筛选出能满足个体性细胞的生存需求的特定序列并进行固化。为了顺畅地生产ATP，原细胞将各种组分和相互关系整合进了一个精致的反应系统，即随着周期性分裂的发展，原细胞建立起了一套“内禀”特性，如规律性、可复制性和反应的节律性，发明了为了生存和自我拷贝所需的各式各样的生化通路/循环，最终创造出了一个复杂的分子网络。同时，大分子也完成了功能分化，即一些核苷酸能携带氨基酸（tRNA的前身），而另一些构建合成多肽的平台（rRNA的前身），它们最终取代了通过ATP活化的氨基酸无规则和随机的多肽的形成过程。多肽有助于tRNA的氨基酸臂与其反密码子的匹配，通过立体化学相互作用（例如，氢键、范德华力和芳香族堆积）的分子识别，逐渐发展出密码子-反密码子碱基配对规则，最后，迎来了一个根据mRNA模板合成蛋白质的统一的平台——rRNA的诞生。多肽反过来不仅参与亲水分子/跨膜离子通道的构建，而且参与催化核苷酸的自缩合反应。RNA作为引物仍然参与现存生物体的DNA复制，这是从RNA到DNA进化过程中的一个惊人印记。遗传系统细分为RNA和DNA（仅通过细微的差别）似乎是为了实现在一个非常小的细胞内对成百上千同时发生的生化反应进行有序的信息管控。随着多核苷酸和多肽环化成了一个互为因果的反馈回路，三联体密码得以诞生。最后生化系统达到了这样一种状态，即mRNA的使命完成之后，马上就被销毁掉，而DNA所记录的遗传信息则是要永久保存与传递的，这是种族延续的根本。之后地球神奇地从混沌的前生物化学转变到了具有魅力的自利的生物世界，而正是自利性通过同质性个体的不断拷贝点燃了生物分子的指数增长。简言之，ATP驱动了多核苷酸和多肽信息化成可传承的具有功能的分子，虽然ATP也不是多核苷酸和多肽形成的唯一推手，但受到了原细胞选择的青睐。
图1 一个关于在原细胞中ATP如何通过能量驱动遗传密码子和生化系统起源的新的概念性逻辑模型（ATP做媒假说）。红色虚线表示原细胞时期的演化过程，而蓝色实线表示现代细胞的过程（不是所有的都显示了），箭头表示影响或作用的方向。能量、生命构件和半透性脂质囊泡（适合于细胞分裂）可能是生命及其遗传密码起源的三个不可或缺的要素。ATP是一个存在于前生命“汤”中的生命构件，但现在被光化学反应不断更新以不至于枯竭，像一个能反复充电的电池。ATP驱动了在一个包裹各种生命构建（如吡咯、A、T、G、C、U、NADPH、氨基酸、脂肪烃、泛醌、和单糖）的脂质囊泡中原始生化系统的演化，通过三联体密码子（可能主要是由操控氨基酸的立体化学特性所决定，通过如沃森-克里克碱基配对作用）在多核苷酸和多肽之间建立起了可记忆的联系，在这两类生物多聚物之间扮演了“媒人”的角色，最终介导了原细胞中从能量转化到信息化的前细胞生化创新，在那里，多核苷酸负责信息的编码、保存和传输，而多肽（称之为酶）高效催化几乎所有生化反应，两者进一步环化为互为因果的系统。
为何ATP？
我们能从现存的生化系统的组织形式得到启示，追溯遗传密码的起源。遗传密码的诞生必须有某种驱动力。虽然随机性和选择常常被认为是这种驱动力，但我倾向于认为驱动力应该是能量的，因为有机体实际上就是分子机器，在那里发生着多的不可思议的生化反应以获取、转化和利用能量。除了化能自养细菌，所有现存的自养生物（植物、藻类和一些细菌）的能量来源都是太阳光。
ATP在所有现存和可能已经灭绝的生命形式的生化系统中扮演了能量中心的角色。它通过ATP/ADP/AMP 的转化为代谢提供能量，支撑在一个组织精巧的细胞中的各种生物分子之间的相互转化。主要的代谢通路（如卡尔文循环、糖酵解和三羧酸循环）都与ATP相偶联。组成遗传密码的其它四个核苷酸都可从ATP和其它较简单的生命构件获得，因为ATP为这些转化提供了生化动力。因此，ATP应该是信息化起源的最符合逻辑的起点。
怎样ATP？
意外的封装不会形成细胞，最早的细胞生命必定源自长期的系列过程及许多中间形态。ATP的现代光化学合成需要跨膜H+梯度，这表明大分子极不可能如艾根设想的那样在体外演化的。在原始地球上脂肪酸能自动形成双层球状膜结构，允许像CO2和O2这样的小分子通过扩散进出，但阻止一些分子和离子（如H+）的通透，导致膜两侧不同的浓度。在原细胞中的这种电化学梯度能开启了通过蛋白通道对能量进行管理的演化。
遗传密码可能是通过从能量转化到信息化、从ATP到三联体密码子以及从RNA到DNA的演化过程被创造出来的。这个情景从前生命“汤”中的脂质囊泡开始，那里包裹了足够数量的各种各样的生命构建（如吡咯、A、T、C、G、U、NADPH、氨基酸、脂肪烃、泛醌、单糖等）。太阳光驱动这些生命构建的电子和H+的眼花缭乱的流动，当达到多聚化需要的浓度或能量阈值时就会引发前生物有机合成。随着大分子有机物质的积累和像CO2这样的小分子的不停输入，原始细胞可能在增大与破裂之间循环往复，导致周期性细胞分裂的产生。虽然早期地球上也会存在偶发性的多聚化和自我复制，但只有ATP的顺畅生产才能建立起前细胞的记忆化、信息化和结构化/分区化。最终ATP通过介导与连锁生化创新成为了一个高度动态系统的能量核心。只有完成了将多核苷酸和多肽环化为一个互为因果的反馈循环以及遗传信息的保存从RNA到DNA的过渡（这与中心法则相反）才见到了细胞生命或所有物种的共同祖先（LUCA）的曙光，只有这时，达尔文进化才开始登场。
何去何从？
不得不承认，解释生命或遗传密码起源的所有理论或假说都是猜测性的，因为自从生命在地球诞生以来几十亿年已经逝去。从这些假说提出可通过实验进行验证的模型确实十分困难，因为所有的假说或理论运用现有的手段既不能被证实也不能被证伪。这种普遍的猜测是迄今为止的情形，这种状态在可预见的将来可能还会持续下去。特别是，原始细胞中生化反应漫长的平行演化可能是导致这一困难局面的重要原因。
以我之见，一个关于遗传密码起源的可靠理论或假说取决于它能否对现有生化系统进行广泛的解释，由于原核世界的高度易变性，LUCA可能已经变的面目全非。与以往的假说不同，ATP做媒假说提供了一个新的逻辑框架，聚焦于能量驱动力、遗传密码与生化系统的协同演化以及从能量转化到信息化的生物创新。与已有的仅反映这个故事的分离、离散侧面的理论教条相比，ATP做媒假说提供了一个更加综合的机理性解释，同时给迄今为止人们知之甚少的细胞分裂和生化系统的可能起源带来启示。因为这些是紧密相连的过程，对一个的理解需要对另一个的认识。因此，我们需要努力去整合跨学科的证据和方法，以能量转化为核心，更详细地阐明这些生化创新是如何协同完成的，以便我们能重建遗传密码的系列的分步的层次体系演化过程。本学说通过揭示这个失踪秘的“媒人”可为现在对生命自然起源构成不可逾越障碍的“DNA-蛋白悖论”提供一个非常可能的答案。
参考文献
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附表1 关于遗传密码起源的各种假说的比较
名称 | 含义 | 文献 |
ATP做媒假说 | 遗传密码是在脂质囊泡（原细胞的祖先）中的生物化学从能量转化到信息化的演化过程中由ATP在多核苷酸和多肽之间的媒介作用下产生的。因ATP同时能为核苷酸和氨基酸的缩合提供能量，才可能通过原细胞的生存选择筛选出将两种生物大分子偶联起来的密码子，而三联体可能由操握氨基酸的立体化学需求所决定。同时，原细胞逐渐向可遗传（通过细胞分裂进行自拷贝）的自利性细胞进行演化，随着多核苷酸和多肽环化成一种互为因果的反馈循环，以及RNA上的遗传信息被永久地固定在了DNA上，普遍共同祖先（LUCA）终于得以诞生。 | 本研究 |
立体化学假说 | 在很多情况下，氨基酸与在合适的tRNA上相对应的密码子碱基序列之间存在特殊的立体化学适应性 | [6] |
凝固事件假说 | 在单个祖先中密码子分配到氨基酸的过程完全是“机会”，然后就保持不变 | [2] |
共演化假说 | 密码子的分配平行于氨基酸的生物合成 | [4] |
综合假说 | 遗传密码是选择、历史和化学的产物 | [5] |
物理化学假说 | 遗传密码起源的驱动力旨在减小在一个位置上编码氨基酸的不同密码子之间的物理化学距离 | [6, 7] |
模糊度减少假说 | 相关密码子组被分配到结构相似的的氨基酸，因此，遗传密码通过减少氨基酸组内或组间编码的模糊度形成了现在的结构 | [8,9,10] |
选择性区室化假说 | 一层浮油覆盖了原始海洋的表面，其组分在水-油-气界面形成缔合胶体或胶束。取决于介质的极性，这些聚集体具有亲水和疏水的内部，在那里可对氨基酸和核酸组分进行选择性摄取。胶束相的缩合和聚合得到增强，最终导致负载转接器环的形成，并拥有一个与目前有效密码子补充的反密码子。原始翻译机制只识别出两组氨基酸，亲水性和疏水性。 | [11] |
“凝聚中的凝聚”假说 | 原始核酸分子中碱基的序列是每处都在发生的、在一定的化学起源水平上的有规律的渐进进化的结果，只要必须的化学和环境条件占主导。即使初级非生物源性蛋白质在没有核酸基质的情况下出现了，它们很可能具有常规的、非偶然的碱基，尽管它们毫无疑问远不如最近的生物源蛋白质那么稳定。正是这些“凝聚中的凝聚”通过它们的DNA分子的遗传密码的连续突变发生了进一步的进化。 | [12] |
二氧化三碳假说 | 在原始大气中形成的二氧化三碳（C3O2）聚合物可能在地球上产生了高浓度的有机化合物“汤”。在现在的遗传体系中发现了C3O2的各种各样的遗迹，这可能暗示，生命系统是由这种多聚物“汤”形成的。 | [13] |
核酸聚集几何学假说 | 与遗传密码进化起源相关的原始翻译复合物是一个有序的RNA聚合体，其稳定性不仅源自碱基配对、也源自已知的负责DNA的束聚集和凝聚的多价离子相互作用。三联体密码子是所提议的聚合物类别的结构几何学、信息编码能力和效率的逻辑结果。 | [14] |
五核苷酸与氨基酸相互作用假说 | 五核苷酸的一种特殊构象形成一种双面模板，“内面”能拥抱氨基酸，外面可作为在长链核酸上的三联体密码子的适配器。这可作为一个原始的解码系统，而这个解码系统可驱动一种动态的相互作用，籍此，氨基酸被并置在一起，促进肽键的形成。 | [15] |
二字母GC代码假设 | 遗传密码最初仅由2个碱基（G和C）组成，然后通过另外一对碱基（A和U）的引入扩展了可用的密码数量 | [16, 17] |
编码辅酶操纵假说 | 有用的编码在翻译之前。氨基酸被装载到早期的适配器——现代反密码子的祖先，作为在一个在代谢复杂的RNA世界中的核酶的辅酶。祖先的氨酰适配器合成酶可与今天的自剪接tRNA内含子相似。一个嵌入这些合成酶中的密码子-反密码子-鉴别者碱基复合物在氨基酸识别中可能扮演了重要角色。基因密码的扩展是通过利用独特氨基酸来接管无意密码而进行的，要么通过前体-产物关系或物理化学相似性，与已经编码的密码子相关联。 | [18] |
GNC-SNS假说 | 遗传密码起源于GNC密码，是通过获得在原始地球上前生命时期能容易合成并能大量累积的四种氨基酸[G, A, D, V] 来实现的。在此之后，GNC密码成功地演化到GNS和SNS密码。最终，通过成功地捕获A和U起始的密码子而形成通用遗传密码。 | [19] |
演替假说 | 三个连续水平的化学特异性产生了遗传密码中的氨基酸的核苷酸分配规则。第一级源自氨基酸和短链寡核苷酸之间的疏水和立体专一性相互作用。第二、三级特异性取决于从所负载的寡核苷酸（氨基酸与寡核苷酸共价链接）到磷酸二酯键（二级特异性）和肽键（三级特异性）的形成的能量转化的条件，而这些反应由RNA模板所催化。简单的物理过程，在那里一定水平的特异性被整合进一个新出现的表达新特性的元结构中，产生了一个关于遗传密码子出现的简洁而现实的解释。 | [20] |
大气氧化状态假说 | 在时期I（前氧化），在原始地球的大气中，第一个氮基腺嘌呤（A）不含氧。在时期II（氧化），另外三个氮基出现在大气中，由三个时段组成，第一个是鸟嘌呤（G），第二个是胞嘧啶（C），第三个是尿嘧啶（U）。与上述时期相对应，自然界中密码子和氨基酸的形成可能以下列的方式进行：在时期I，第一个也是唯一的密码子AAA出现，赖氨酸（Lys）与之对应；在第二个时期，出现了19个密码子和8个新氨基酸（Asn、Gin、Ser、Asp、Thr、Ala、His和Pro）；在第三个时期，出现37个密码子和8个新氨基酸（Trp、Tyr、Cys、Ile、Met、Val,、Leu和Phe）。因此，在生化进化过程中，自然界中出现了20个氨基酸和64个密码子。 | [21] |
潮汐循环假说 | 潮汐驱动的浓缩和稀释循环产生、然后放大了原始核酸聚合物，也导致了模板导向的多肽组装的出现。这种循环也可能是细胞生命发展的基础。快速潮汐循环可建立PCR（潮汐连锁反应），类似于作用于核酸聚合物并允许它们自繁殖的PCR（聚合酶链式反应）。 | [22, 23, 24] |
减少误差假说 | 针对特定类型的遗传错误发展起来的密码子对氨基酸的进化分配的耐受量与该种类型的错误的流行成正比。各种遗传错误的相对比率应该在遗传密码的结构中留下了印记。由于热力学原因，嗜热菌的RNA具有较高的G+C含量。因为基因组中G和C的频率没有升高，遗传密码是在不嗜热生物或非RNA世界中被固定的。 | [25] |
算术假说 | 遗传密码被证明是一种算术的句法结构，是一种至少在35亿年前就被一些原始算盘运算过的独特综合的结果。那个算术采用了带零概念的十进制数值系统。其结果是，零符号不仅作为十进制的一个组成部分控制着遗传密码，而且也直接作为一个演算符号。作为非物质抽象，所有的零，十进制语法和独特综合可以显示出一种人工性质的遗传密码。他们驳斥了遗传密码随机起源的传统观点。遗传密码中的新秩序几乎从未经历过化学进化，表面上，最初看起来像算术本身一样是纯粹的信息。 | [26] |
四列假说 | 密码中最早的氨基酸是那些最容易进行非生物合成的种类，即甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和缬氨酸。这些氨基酸被分配给以G为第一位的密码子。因此，第一个密码可能只使用了这些密码子。码很快发展成了四列密码子，其中同一列中的所有密码子编码相同的氨基酸：NUN = Val、NCN = Ala、NAN = Asp和/或 Glu、以及NGN = Gly。随后，通过一个密码子块的细分过程将氨基酸顺序加入到编码中，其中，一些早期氨基酸的密码子被重新分配给后来的氨基酸。后来的氨基酸被添加到原来由相似特性氨基酸占据的位置上，因为这可能对已经由较早密码子编码的蛋白质的干扰最小。其结果，在最终编码中氨基酸的性质保留了一个四列的模式，这是密码子演化早期阶段的遗物。这一过程的驱动力不是翻译错误的最小化，而是可以用一个更大的氨基酸字母表来对增加的蛋白质的多样性和功能的正选择。 | [27] |
分子互惠假说 | 复杂有机单体的合成及聚合反应发生在表面亲水层以及水汽界面。核酸的复制和肽的翻译始于疏水层和水层之间的乳化界面。原始生命的核心是一个含有精氨酸密码子和反密码子（它将这种氨基酸添加到预先形成的肽中）的短核酸家族。反过来，肽有助于核酸的存活和复制。富含精氨酸的肽起到隔离、传递磷酸盐键能的作用，并有黏结剂的功能，聚集核酸并保持在界面上。 | [28] |
率失真假说 | 遗传密码起源于这三种相互冲突的进化力量的相互作用：对多样的氨基酸的需求，容错性和资源的最低成本。Stickland发酵发生在RNA世界，成对的互补性原适配器被分配给Stickland氨基酸。 | [29] |
氨基酸发酵假说 | .有证据显示，遗传密码在蛋白质存在之前就建立了，那时代谢是由核酶驱动的。此外，早期的原始生命必须依靠简单的厌氧生物产能过程。在RNA世界中，氨基酸发酵驱动新陈代谢，这由原适配器（tRNAs的前身）所促进。 | [30] |
石板编码假说 | 该学说假设编码分子对直接接触，其中氨基酸侧链位于一种规则的晶体结构矿物的空心单元细胞中。每个细胞中编码含碱基的分子部分地相互屏蔽，剩余的自由空间确定填充侧链的立体化学性质。磷灰石族矿物被认为是这种类型编码的最好选择。矿物的岩浆性质、有机分子的非生物合成和多聚化事件是在所谓的“火山情景”框架内进行考虑的。 | [31] |
化学代谢假说 | 试图理解生命的起源应该以我们所知道的太阳系内外的现代化学为基础。在那里，氨基酸和非常小的化合物如二氧化碳、二氢或二氮及其直接衍生物非常普遍。使用这些基本化学物质的表面化学代谢可能是最早用于构建氨基酸、辅酶和磷酸盐基小碳分子等的。核苷酸（当然还有RNAs）的到来必定是很之后的事情了。 | [32] |
磷酯世界假说 | 在硫酯世界中，早期的新陈代谢产生了氨基酸和简单肽。这些早期简单肽的催化活性在从硫酯世界向磷酸盐世界转变中起到了重要作用。这种转变包括了糖磷酸盐、核苷酸和多核苷酸的出现。氨基酸和肽与核苷酸和多核苷酸的偶联导致了遗传密码的起源。 | [33] |
分子共生假说 | 在肽/RNA世界，脂质膜通过随机包裹来自前生命汤中的氨基酸、RNA和肽分子开启了原始细胞内的分子共生。这种内共生导致了翻译机器的几个必要部件的层次性出现：转移核糖核酸（tRNAs）、氨基酰tRNA合成酶（aaRS）、信使RNA（mRNAs）、核糖体和各种酶。当按正确的顺序组装时，翻译机器就产生了蛋白质，一种基于从mRNA传递来的信息来组装氨基酸的过程。这是前生命信息时代的开始。遗传密码的形成分为这与翻译机的特点相一致的三个阶段：由前-tRNA/前-aaRS/前-mRNA机器发展而来的GNC代码，由tRNA/aaRS/mRNA机器编码的SNS代码，以及最后利用tRNA/aaRS/mRNA/核糖体机器获得的通用遗传密码。 | [34,35] |
附表参考文献
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35. Chatterjee, S., Yadav, S. (2019). The origin of prebiotic information system in the Peptide/RNA World: a aimulation model of the evolution of translation and the genetic code. Life 9, 25; doi:10.3390/life9010025.
（注：附表1和附表参考文献仅用于本文）
该研究近日发表于Cell Press合作期刊 The Innovation（Xie P. 2021. Who is the missing “matchmaker” between proteins and nucleic acids?. The Innovation，2(3), 100120）（DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100120），谢平研究员为论文第一/通讯作者。该论文是The Innovation 新开辟的栏目“Out-of-the-Box”的第一篇论文。'Out of the box'意指非常规、创造性思维（nonconformal, creative thinking）。该研究得到国家自然科学基金重大研究计划培育项目（ 91951110）和中国科学院战略性先导科技专项（B类）（XDB31000000）的资助。
文章链接：https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S2666-6758%2821%2900045-X
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