GWAS的困境——Common or Rare Variants?

  (2015-07-12 21:43:24)

转载▼

我们知道GWAS有一个假设：common disease common variant（CDCV）hypothesis，即认为复杂性状主要是由不多的普遍存在的变异引起的，这些变异都有不低的贡献。然而在研究人类疾病等复杂性状时，却发现很多时候不满足这个假设。这给我们的研究带来了非常大的困难，甚至许多研究者对GWAS用于人类疾病等复杂性状抱怀疑或反对的态度。

图1很好的总结了GWAS不满足CDCV的情况。该图为GWAS常用的Manhattan图，横坐标为染色体位置，纵坐标不是显著性水平，而是该SNP对性状的贡献率。左上表示满足CDCV的情况，性状主要由不多的普遍存在于群体中的变异决定，每个变异的贡献率都不低（几个百分点）。这种情况下，GWAS能够很好的定位到关联位点。

图1 GWAS的遗传基础分类

右上表示性状由非常多（上百个）的变异引起，每个变异对性状的贡献率非常低（不到1个百分点），且这些变异普遍存在于群体中。这种情况下，一般GWAS信号非常小，很难被发现。如果使用非常大（成千上万）的样本量来研究，可能会有所改善。

左下表示性状由非常多的稀有变异引起，这些变异往往贡献率很高，一两个变异即可导致所研究的性状。图中黄色的点表示真正导致所研究性状的突变（causative loci）。这种情况下，常规的GWAS分析基本上找不到正确的信号。家系分析可能更适合研究这种性状。在人的复杂疾病研究中，很难区分右上和左下的情况，即rare and common variants arguments 。

右下表示所研究的性状不是加性遗传模型，而是上位效应（一般称为GxG模型），或者性状受环境影响很大（GxE模型），又或者受表观遗传调控。这种情况的特点是，GWAS的结果不能重复。研究者也开发了非常多算法或软件来研究GxG和GxE模型。

这篇博客有点偷懒了，强烈建议感兴趣的朋友读读下面的两篇参考文献。

参考文献

Gibson, G. (2011). "Rare and common variants: twenty arguments." Nat Rev Genet 13(2): 135-145.

Korte, A. and A. Farlow (2013). "The advantages and limitations of trait analysis with GWAS: a review." PLANT METHODS 9(29).