1968年Kimura提出中性理论（Kimura, M. (1968). Evolutionary rate at the molecular level. Nature 217, 3.），认为物种间的差异主要是中性突变导致的。后来经过其弟子兼同事太田朋子Ohta完善为近中性理论 (nearly neutral theory of molecular evolution)，从数学上阐述为轻微有害的基因突变可以和中性突变一样在种群中扩散（Ohta, T. (1973). Slightly deleterious mutant substitutions in evolution. Nature 246, 96-98.）。

中性理论很容易理解，举个简单例子，几乎所有生物中大量突变会随着年龄而累积，或者在成年后的晚发性癌症中发生，这些突变显然并不特别影响生物的适应度即后代数量，在进化上可能属于中性或近中性，因为适合度（fitness）取决于后代数量多少。因此，这种突变显然会造成个体间或者物种间的很大差异。

中性理论至今已有50年，2018纪念该理论发表50周年MBE专刊中，Andrew D. Kern and Matthew W. Hahn发表文章The Neutral Theory in Light of Natural Selection对中性理论做了非常直接的批判，挑起了自然选择学派和中性学派的新论战。

对该文章的直接印象是，该文章引用新的基因组学研究说明自然选择有多么多么的强大，以至于影响了基因组几乎所有序列的演化。

批判的点比较多，例如下面两点是中性理论最初的支柱，被作者首先进行了批评，指出了Kimura等早期研究者应用少量数据的错误结论。1.选择的代价。cost of selection。As a consequence, Kimura’s central 1968 calculation—that the rate of amino acid evolution was too high given Haldane’s calculated rate limit due to the cost of selection—is both technically and conceptually flawed. kimura认为蛋白质演化速率是有限制的，作者认为其计算的氨基酸进化速率是错误的。2.  kimura后来把中性演化的含义从演化速率的限制转移到蛋白质在物种间的速率恒定上面。但是事实上速度并不恒定。

很矛盾的是，作者赞扬了基于中心理论发展出来的MK检验。认为该检验虽然不能检验出一个或几个少数的差异，不管选择的力量如何，都比dN/dS以及Tajima‘s D要强。While the MK test will not be able to detect adaptive evolution on only one or a few fixed differences, no matter the strength of selection, it is much more powerful than tests based solely on divergence (such as dN/dS) and much more robust to nonequilibrium demographic histories than tests based solely on polymorphism (such as Tajima’s D). 用这个检验发现果蝇中50%的蛋白质是正选择固定的。人类里面有一些争议，开始的研究认为受到选择的基因数量为零。但是后来证明跟疾病病原体有关的基因还是受到选择。群体内的选择的检验受到不平衡群体历史的影响。有的方法可以同时检测选择和群体历史。作者进而说明种间的差异主要是自然选择的作用，甚至说几乎没有哪一个位点周围缺乏受到自然选择的位点。这个意义上来说，作者的理论相对于“中性演化理论”，可以称之为“选择演化理论”。

作者指出了中性理论的关键错误：自然选择对基因组明显的影响是重组率和多态性之间的关系。中性的时候，多态跟重组没有关系，因为中性突变的频率和数量不受重组的影响。而在selection存在的时候，多态的水平的降低跟选择和重组率成正比(Maynard Smith and Haigh 1974; Kaplan et al. 1989; Charlesworth et al. 1993; Barton 1998). 所以低重组的地方就低多态性。高重组的地方就高多态性。全基因组水平，选择需要拿来解释多样性。因此，基因组进化显然非中性。

突变漂变的平衡是中性理论的核心论点。An equilibrium between muta- tion and drift is a central tenet of the neutral theory (Kimura and Ohta 1971); 多态性跟重组有关表明在几乎所有物种中，在几乎所有位点上面，其附近均有一些最近被选择的位点，因此多态性不再处于突变漂变的平衡。

过去几十年的研究表明，适应性演化在自然群体中不是突变限制的。也就是说，选择并非限制于新的突变，事实上，选择更多的是通过作用于已有的突变来应对环境变化(Gillespie 1991; Hermisson and Pennings 2005; Messer and Petrov 2013; Garud et al. 2015; Sheehan and Song 2016; Schrider and Kern 2017). 这叫做软的sweeps。还有适应性的基因流，adaptive introgression在自然界中是很常见的。对很多演化上很重要的表型，可能是多基因效应的，搜寻sweep可能是无效的。很多最强的sweep发现在noncoding区域，表明顺式元件的作用。是用MK检验这些非编码区，表明很多都是因为正选择固定的突变。

作者进一步指出，既然中性定律并非普遍存在的，那么就不应该使用中性理论作为零假设，应该发展出新的零假设。总之，该文章认为中性理论不符合现在研究的结果，应该被抛弃。

后来，

著名遗传学家伉俪Deborah Charlesworth 和 Brian Charlesworth以及著名的中性理论支持者Michael Lynch 在2018年一起在EVOLUTION发表文章The importance of the Neutral Theory in 1968 and 50 years on/ A response to Kern and Hahn 2018反对上述文章。认为Kern等人的关键是小众观点，但是需要反驳，以免该观点造成错误认知。

该文章认为，如果没有kimura和ohta的贡献，后人就不可能发现选择会降低连锁位点的有效群体大小的事实，因此不能像Kern那样认为搭载效应表明多态性的水平并非出于突变-漂变平衡。

charlesworth等认为现代中性理论的观点可以总结为：

1. 目前已经研究的大部分已经研究的物种基因组的突变适合度效应是有效中性的，因此是在遗传漂变的作用下演化。

2. 绝大部分影响适合度的新发变异是有害变异，而且自然选择的主要作用是净化选择，来去除掉群体的有害突变。

3. 自然群体中，群体历史的平衡状态是非常罕见的，大部分都经历了近期的群体大小变化。群体大小变化、群体结构、迁徙都会影响物种内的多态性变化。这些种群大小历史的变化对于基因组不同区域的变异影响是不均衡的，可能在不同的区域产生不同的效应，这些效应看起来可能有点像选择施加的影响。

4. 遗传漂变结合定向和连锁的净化选择会塑造基因组变异的模式。因此，综合考虑这些效应的模型对于基因组分析是非常关键的。目前这些方面有一些研究进展。

5. 有利变异偶尔产生且部分会达到高频甚至固定，且这种正选择事件引发的局部搭载效应在很多物种里面已经发现。某些情况下，基因型的改变确实与表型和适应度有关联。然而，这些相对罕见的局部正选择事件是上述全基因组过程的补充。在缺乏合适的零模型来考虑这些基因组中常见的过程的情况下，类似“讲故事”的不确定性适应研究可能会增加。

文章认为，中性理论是具有开创性的“ground-breaking”。这个评价并非来表明中性理论一开始就是完美的，相反，后来的一系列研究表明了中性理论的开拓性。就像达尔文的理论正确性并非一开始就是完备的，我们不能因为达尔文没有看到遗传理论就否认达尔文基本理论的正确性。因此，同样我们不能因为Kimura没有解释选择在连锁位点上的效应来否认其基本理论的正确性，因为后来的研究基本上都在强调近中性和遗传漂变在塑造种内和种间多样性的作用。事实上，Kimura和Ohta是第一个研究这种效应的学者。在他们的分析中，已经发现了明显的超显性作用，该作用产生于优势杂合子诱发的中性位点连锁以及去除有害突变的净化选择位点连锁。

诚如charlesworth所言，目前为止，大量的研究还是主要支持中性理论。例如，2019年CELL杂志的封面文章《Relaxed Selection Limits Lifespan by Increasing Mutation Load》，通过基因组测序和分析，证实了突变累积效应，即近中性突变累积，导致了干旱和湿润环境近缘物种的显著差异。该研究从基因组层面证实了分子演化的中性理论。通过选择不同生存环境的物种，说明物种间的差异，并不是正向自然选择导致，而是由于放松的选择限制，也就是接近中性的突变累积构成的。

该文章是一篇基于基因组测序分析的长篇佳作！非常值得推荐！

诸位看官怎么看呢？