病毒与胎盘

20世纪90年代中期，波士顿正忙于人类基因组计划的活动。测序技术已经发展到科学家将基因发现纳入最基础研究的地步。由于美国法院迄今为止允许公司为他们发现的基因申请专利，像基因研究所（现在是辉瑞的一部分）这样的公司看到了一个赚钱的机会。在那里，分子生物学家约翰·麦考伊正在寻找细胞分泌的蛋白质，因为它们似乎是开发潜在药物的良好靶点。

所有的一切都按计划进行，直到1997年麦考伊的生物信息学专家史蒂夫·豪斯冲进他的实验室，向他展示了一种他们称为合胞蛋白的基因序列，他们的研究表明，该基因是由胎盘组织分泌的。

在McCoy将他的发现公之于众之前，他需要弄清楚syncytin到底做了什么，他把这项工作交给了替补科学家Sha Mi，大家都叫他Misha。米莎的实验似乎按计划进行，直到几个月后，她带着自己的发现冲进了麦考伊的实验室。

合胞素仅由胎盘中的某些细胞产生，它指导胎盘和母体组织之间细胞边界的形成。受精大约一周后，卵子，现在是一个叫做胚泡的空心细胞球，将自身植入子宫，刺激胎盘的形成，为胎儿提供氧气和营养，同时清除二氧化碳和其他废物。它还可以作为一种屏障，防止感染，保持母婴血液分离(两者混合可能导致致命的自身免疫反应。）胚泡外层的细胞形成胎盘的外层，与子宫直接接触的细胞是唯一产生合胞体蛋白的细胞。

当科学家们仔细观察合胞体蛋白的DNA序列时，他们发现它与一种叫env的病毒蛋白几乎相同，env使病毒与其宿主细胞融合。在胎盘中，合胞素有助于胎儿与其母亲融合。麦考伊、豪和米终于知道了合胞体的作用。

麦考伊说：“这是一种真正的逆转录病毒包膜蛋白，在进化过程中不知何故被捕获，并被训练用于人类生物学。”。

麦考伊说，与合胞体蛋白相邻的另外两个逆转录病毒基因gag和pol完全没有功能。只有env完好无损。”关于逆转录病毒的其他一切都被破坏了，”他说。该团队于2000年在《自然》杂志上发表了一篇论文。

麦考伊说：“哺乳动物进化的一个重要步骤是通过捕获这种病毒包膜基因来完成的。”有很多病毒感染人类基因的例子，但这是第一个相反的例子。”

然而，人类并不是唯一有胎盘的物种。所有哺乳动物都有胎盘，包括有袋动物和产卵哺乳动物。虽然所有这些哺乳动物都有合胞体蛋白基因，但它们并不都有相同的合胞体蛋白基因。小鼠产生的合胞体蛋白与在人类和其他灵长类动物中发现的两种合胞体蛋白完全不同。西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的病毒学家哈米特·马利克（Harmit Malik）2012年在《美国国家科学院学报》（PNAS）上发表的一篇论文指出，在哺乳动物进化的许多阶段，共生逆转录病毒进入了基因组，并引导不同的哺乳动物群体沿着不同的进化路径前进。syncytin也不是唯一的驱动程序。

Renee Reijo Pera，一个发育生物学家和胚胎干细胞专家，然后在斯坦福大学，已经花了将近二十年的时间来试图了解多能胚胎干细胞，谁有能力成为任何细胞类型成熟成其专门的成人形式。通过其他动物的暗示，她意识到共生病毒是这项工作的完美人选。即使某些发展事件的时间发生微小变化，也可能造成巨大变化。如果这段DNA插入到基因组的正确位置，它可以帮助控制附近基因的表达，使其成为调节人类早期发育的完美候选。

Reijo Pera说：“通过稍微转动变阻器，通过改变时间，实际上可以极大地改变发展。”。

Reijo Pera，现在是蒙大拿州立大学研究和经济发展的副总统，以及干细胞科学家Joanna Wysocka，关注的是受精后第一周发生的快速变化。在发育的不同阶段，Reijo Pera、Wysocka和他们的同事测量了每个细胞中表达的基因。

“我们过去认为的垃圾DNA实际上正在调节我们的发育。”

研究小组鉴定了源自人类内源性逆转录病毒HERV-K的基因，这些基因在胚胎只有8个细胞时就具有活性。在许多已知的人类源性逆转录病毒中，HERV-K是最近在20万年前插入的最新病毒。它是如此的新以至于它在人类基因组中的几个拷贝仍然可以产生病毒蛋白。Reijo Pera和Wysocka发现，为了防止这种情况，成年人通过关闭HERV-K来严格控制HERV-K，尽管在非常年轻的胚胎中并非如此。但HERV-K并不是有害的，它激活了关键基因，帮助将单个细胞转化为完全发育的婴儿。研究人员在2015年《自然》杂志的一篇论文中表示，这些HERV-K病毒颗粒和蛋白质也有助于保护小球细胞免受其他病毒感染。

2016年初发表在《自然遗传学》杂志上的一项后续研究发现了另一种病毒HERV-H，它产生的RNA分子也能开关其他基因。Reijo Pera和Wysocka的团队发现的13个HERV-H开关有助于保持早期胚胎细胞的多能性，为成年细胞的任何工作做好准备。当研究人员阻止HERV-H的RNA分子的产生时，他们停止了胚胎的发育。进一步的实验表明，HERVH衍生的RNA也需要将成体细胞转化为多能干细胞。

“这种DNA，我们过去认为是垃圾DNA，实际上正在调节我们的发育，”Reijo Pera说。

这两项研究紧跟着2015年发表在《细胞干细胞》上的一篇论文，该论文表明，研究人员可以根据一组内源性逆转录病毒的活性来确定胚胎细胞发育的特定阶段。新加坡基因组研究所（Genome Institute of Singapore）的计算生物学家、2015年研究报告的第一作者乔纳森·戈克（Jonathan Göke）说，当胚胎只有一两个细胞时，其内源性逆转录病毒活性最强。随着胚胎变大，病毒活性急剧下降，尽管在胎儿发育的特定细胞群中病毒活性仍在继续。

“我们知道他们很活跃。我们知道他们很重要，但我们仍然不知道他们到底在做什么，”他说。

塔夫斯大学病毒学家John Coffin说，这项工作仍然是初步的，他在漫长的职业生涯中花了很多时间研究逆转录病毒，包括内源性逆转录病毒。你可以清楚地看到这些基因的表达模式，但它们的实际作用仍有待确定，”他说。

模糊边界

根据Reijo Pera的研究，HERV-K可能也在通过对某些基因的开启或关闭时间进行微小调整，从而将一些最早的人类与其灵长类祖先分离的过程中发挥了重要作用。但由于数以万计的病毒嵌入我们的基因组，科学家们才刚刚开始探索它们的潜在影响。在最近的一篇科学论文中，犹他大学遗传学家Cedric Feschotte发现，这些病毒在哺乳动物免疫系统的进化过程中起着关键作用，即使是现在，也会继续告诉某些免疫系统基因何时开启和关闭。

费肖特说：“这些病毒使我们走上了快速发展的轨道，进化出所有需要的铃铛和哨子来躲避其他病毒。”这些病毒已经装备了各种武器来逃避我们的免疫系统，而我们的免疫系统现在可以被回收。”

尽管其中一种病毒Mer41在4500万到6000万年前渗入了基因组，但它控制的一种蛋白质仅在人类中发现。尽管如此，由于传染病是如此致命，提高生物体在病原体中生存的能力（即使这种保护来自病毒）可能会导致快速的进化变化。Feschotte说，这表明内源性逆转录病毒几乎肯定在人类进化中起到了作用，并在今天继续影响着我们。

“它们仍在进化，就像我们一样，”费肖特说。

然而，逆转录病毒的作用并不总是有益的。最初，许多病毒可能在它们感染的生物体内引起疾病。看看澳大利亚的考拉就知道了。但就我们的内源性逆转录病毒而言，我们离那个时代还很远。费肖特说，我们今天看到的基因结果是一种致命流行病的一线希望。

Katzourakis和Reijo Pera都认为内源性逆转录病毒正在模糊病毒和人类之间的界限。“它正在改变我们对自己作为一个物种的看法。Kazourakis说：“我们与这些病毒之间如此密切的相互作用，以及对我们有用的DNA交换，真正塑造了我们现在如何将自己视为一个充满活力的DNA汤，而这种DNA汤现在正被病毒渗透。”。

黑格说得更简洁。”这些病毒是我们的一部分吗？他们肯定是。”