病毒在人类进化过程中扮演着特殊的角色

2020年3月19日的《科学聚焦（Science Focus）》发表了Kat Arney的文章“病毒：在人类进化过程中扮演着特殊的角色”一文。

病毒给我们带来了从普通感冒到新冠病毒-19和艾滋病的感染。但研究表明，它们也可能在塑造智人进化过程中发挥了关键作用。在我们的进化过程中，我们一直被病毒感染。

冠状病毒、寨卡病毒、埃博拉病毒、流感，甚至是令人厌烦的老感冒，这是都是我们熟悉的困扰人类的病毒。但是，尽管我们知道它们让我们生病，但我们可能会惊讶地发现，在数百万年的时间里，我们成功地驾驭和驯化了这些狡猾的入侵者。从生命的最初阶段到我们脸上的笑容，病毒对我们人类物种产生了巨大的影响。

病毒如何工作

病毒只不过是包装在蛋白质外壳中的一串基因（通常以称为RNA的分子的形式），它们都以相同的基本方式工作。一旦病毒感染了细胞，它就会劫持细胞自身的分子机制来复制其基因并大量生产病毒蛋白质。新病毒是由这些新制造的部件组装而成的，这些部件最终会爆发出来，寻找新的细胞进行攻击。

对于大多数病毒，如流感，故事到此结束。但少数逆转录病毒——包括艾滋病毒——甚至更狡猾，通过走私进入我们的DNA。它们随机地将自己插入一个生物体的基因组中，在适当的时候再次开始生产病毒。HIV整合酶允许HIV自身嵌入宿主细胞。

但一旦逆转录病毒进入生物体的DNA，就不能保证它能保持原样。基因指令可以从嵌入的病毒中“读取”，转化为DNA，然后粘贴到基因组中的另一个位置。一次又一次地重复这个循环，病毒DNA的多个拷贝很快就会建立起来。

数百万年来，这些病毒DNA序列随机变异，失去了脱离宿主细胞的能力。被困在基因组内的这些“内源性”逆转录病毒中，有些仍然可以四处跳跃，而另一些则永远停留在它们最后降落的地方。

如果这些事件发生在制造卵子和精子的生殖细胞中，那么它们将代代相传，最终成为生物体基因组的永久部分。

人类基因组的大约一半由数百万个DNA序列组成，这些序列可以追溯到长期死亡的病毒或类似的“跳跃基因”，统称为转座因子或转座子。

一些研究人员甚至将这一数字提高到80%，因为古代序列现在已经退化到无法识别的病毒样、在基因组样分子化石中风化的程度。

多年来，散布在人类基因组中的大量由病毒衍生的重复DNA被视为“垃圾”。毫无疑问，在我们的基因主干中，这些重复的东西中有一部分只不过是垃圾，但随着研究人员对单个病毒成分进行更仔细的研究，一幅更复杂的图景正在浮现。

事实证明，作为我们的基因敌人，一些嵌入我们基因组的病毒已经成为我们的奴隶。

合胞蛋白进化

大约15年前，美国研究人员发现了一种仅在胎盘中活跃的人类基因。他们称之为合胞体蛋白，因为它能产生一种分子，将胎盘细胞融合在一起，形成一层特殊的组织，称为合胞体。奇怪的是，合胞体蛋白看起来很像逆转录病毒的基因。

另一个合胞体基因后来被发现，它也参与胎盘的形成，并阻止母亲的免疫系统攻击子宫内的胎儿。同样，这个基因看起来像是来自反转录病毒。

但是，尽管人类和其他大型灵长类拥有相同的两个合胞体基因，但在胎盘中具有类似融合细胞层的任何其他哺乳动物中都没有发现。病毒可能在人类胎盘的发育过程中发挥了作用。

老鼠也有两个合胞蛋白基因：它们的功能与人类相同，但它们看起来像完全不同的病毒。在猫和狗身上还有另一个单独的病毒源性合胞蛋白基因，它们都是同一食肉祖先的后代。

显然，所有这些哺乳动物物种都是在数百万年前被特定病毒感染的。随着时间的推移，这些病毒已被利用在胎盘生长中发挥关键作用，使它们成为我们基因组中的永久固定物。

有趣的是，猪和马的胎盘中没有一层融合细胞，它们也没有任何看起来像病毒源性合胞体的基因。所以也许他们从来没有感染过这些融合病毒。

跳跃基因

虽然合胞体蛋白的案例揭示了一种病毒基因被大量采用来满足我们的要求，但还有更多的例子说明了古代病毒序列如何影响当今人类的基因活动。

早在20世纪50年代，长期被忽视的美国遗传学家芭芭拉·麦克林托克（Barbara McClintock）进行了细致细致的研究，发现“跳跃基因”可能会影响玉米植物的基因组。就像McClintock在玉米中发现的“跳跃基因”一样，潜伏在我们人类基因组中的内源性逆转录病毒已经移动了数百万年，随机跳跃并改变其附近基因的活动。芭芭拉·麦克林托克首先在玉米中发现了“跳跃基因”的影响。

我们的细胞投入大量的能量试图阻止这些病毒成分的传播。它们被标记并用化学标签锁定，称为表观遗传标记。但是，随着病毒成分的移动，这些分子消音器也随之移动，因此病毒序列的影响可以传播到邻近基因的任何地方。

相反，病毒也充满了DNA序列，这些序列吸引着启动基因的分子。在功能性逆转录病毒中，这些“开关”激活病毒基因，使其再次具有传染性。但当一个类似病毒的序列被拼接到基因组的另一个区域时，这种作为基因开关的能力最终可能会变得不正常。

2016，犹他大学的科学家发现人类基因组中的内源性逆转录病毒（胡曼病毒）最初是由4500万至6000万年前感染了我们祖先的病毒引起的，当检测到一种叫做干扰素的分子时，它会切换到一种叫做AIM2的基因。这是一个“危险信号”，警告身体它正遭受病毒感染。AIM2随后迫使受感染的细胞自毁，以防止感染进一步扩散。这些古老的病毒已经成为“双重媒介”，帮助我们的细胞对付其他试图攻击我们的病毒。

另一个可能塑造我们物种的病毒例子是在一个叫做PRODH的基因附近发现的。PRODH存在于我们的脑细胞中，特别是海马体。

在人类中，该基因是由一种早已死亡的逆转录病毒制成的控制开关激活的。黑猩猩也有PRODH基因的一个版本，但它在他们的大脑中几乎没有那么活跃。

一种可能的解释是，数百万年前，一种古老的病毒在我们一位早已死去的祖先身上跳到了PRODH旁边的一个复制品上，但在进化成今天的黑猩猩的祖先灵长类动物身上却没有发生这种情况。如今，PRODH的缺陷被认为与某些大脑疾病有关，因此它很可能至少对人脑的接线产生了某种影响。

类似地，基因开关的变异导致了我们在子宫中生长时形成人脸的细胞与黑猩猩的细胞之间的差异。虽然我们的基因实际上与黑猩猩的基因相同，但我们的外表显然不一样。因此，区别一定在于控制开关。从它们的DNA序列判断，在我们脸上生长的细胞中活跃的许多开关似乎最初来自病毒，它们一定是在我们进化过程中某个时候跳到了我们今天的平脸物种的位置上的。

病毒驯化物

除了寻找改变我们生物学的长期死亡病毒的例子外，科学家们还在寻找支撑其作用的控制机制。关键的罪魁祸首是一种叫做KRAB锌指蛋白（KRAB ZFPs）的特殊沉默分子，它抓住基因组中的病毒序列并将其固定到位。

瑞士洛桑大学的Prof Didier Trono和他的团队在人类基因组中发现了超过300种不同的KrAb ZFPS，其中每一个似乎更倾向于不同的病毒来源的DNA靶标。一旦到达那里，他们就可以帮助招募开启或关闭基因的分子机制。“这些KRAB ZFPs被视为这些内源性逆转录病毒的‘杀手’，”特罗诺解释道但它们实际上是这些元素的利用者，这些元素使生物体能够利用存在于这些病毒序列中的丰富可能性。”

Trono和他的团队相信KRAB ZFPs是主动有害的病毒序列和已被驯服的控制开关之间缺失的环节。他们有证据表明，这些蛋白质在某种“军备竞赛”中与病毒成分一起进化，最初抑制它们，但最终战胜它们。“我们认为他们所做的就是驯化这些元素，”特罗诺说所谓驯化，我的意思不仅是确保病毒留在原处，而是将它们转化为对宿主有益的东西，这是在所有可能的细胞和情况下调节基因活动的一种非常精细的方式。”

支持这一观点的是发现不同的KRAB ZFP群在不同类型的细胞中都很活跃。它们在不同物种中也有特定的模式。如果它们只是抑制病毒，那么所有细胞中都应该存在相同的蛋白质阵列。更重要的是，为什么会发现它们与Trono和他的团队鉴定出的数千种早已死亡的病毒成分有关？抑制死亡的逆转录病毒毫无意义，因此它们在控制基因活性方面肯定起着重要作用。

尽管他的想法仍然有点争议，但特罗诺认为KRAB ZFPs是一股病毒性slavedrivers的力量，利用这些元素来完成我们的任务，并将它们转化为基因控制开关。

数百万年来，这可能是创造新物种的强大动力。例如，如果一种病毒在一种祖先生物中随机传播，而不是在另一种祖先生物中传播，然后随着时间的推移被KRAB ZFP驯服，它将产生新的控制开关，可能对动物的外观或行为产生重大影响。

更重要的是，这些跳跃元素在环境变化期间变得更加活跃。随着时代的艰难，物种需要找到新的适应方式，否则它们将灭绝。

激活这些移动元素会重组基因组，产生新的基因变异，为自然选择提供丰富的素材。

病毒：好的、坏的和有益的

很明显，被困在我们基因组中的病毒在进化的时间尺度上给我们带来了巨大的好处。但他们并不是都很有帮助。大约每20个人类婴儿中就有一个出生时在其基因组中的某个地方有一个新的病毒“跳跃”，这可能使一个重要的基因失活并导致疾病。

越来越多的证据表明，跳跃转座子导致了癌细胞内的遗传混乱。有趣的研究表明，脑细胞是激活跳跃基因的特别好的位置，可能增加神经细胞的多样性，增强我们的脑力，但也可能导致与衰老相关的记忆问题和精神分裂症等疾病。

“剪切粘贴”转座酶的两个分子（蓝色和紫色）抓住DNA转座子（粉红色）的自由端，准备插入基因组中的一个新位点。

那么，我们DNA中的这些病毒是我们的朋友还是敌人？纽约纽约大学医学院研究转座子的博士后保罗·米塔认为，两者兼而有之。

“我称他们为我们的‘朋友’，因为当你观察他们在一个人的一生中所扮演的角色时，如果他们被动员起来，很可能会产生负面影响，”他解释道在短期内，他们是我们的敌人。另一方面，如果你纵观时间，这些元素是进化的强大力量，它们至今仍在我们物种中活跃。

“进化只是生物体对环境变化做出反应的方式，在这种情况下，它们肯定是我们的朋友，因为它们决定了我们现在的基因组工作方式。”

今天感染我们的病毒，比如HIV，会对我们未来的进化产生影响吗？

“当然！“答案是为什么不呢？”米塔笑着说但这将需要很多代人的时间，直到我们能够回过头来说这种进化已经发生。

“但是你可以在基因组中看到内源性逆转录病毒和宿主细胞之间先前军备竞赛的残余。这是一场持续不断的战斗，我认为它从未停止过。”