介绍一项心脏靶向肠道微生物群治疗心力衰竭的II期随机临床试验

大多数关于心力衰竭炎症的研究都集中在炎症和组织损伤的下游介质上，挪威和巴西的科学家合作进行了一项叫做肠子心脏（GutHeart）的以心脏靶向肠道微生物群治疗心力衰竭的II期随机临床试。他们假设心力衰竭患者的肠道菌群发生改变，这些患者的肠道菌群导致低度全身炎症和代谢紊乱。此外，他们假设益生菌或非吸收性抗生素的干预措施将减轻这些炎症和代谢紊乱，并有利地影响心脏功能。他们的目的是研究在推荐的心衰治疗基础上，使用非吸收性抗生素利福昔明或益生菌布拉酵母菌（ATCC 74012）治疗是否能改善心衰患者的左室射血分数（LVEF）、生活质量和运动能力，并减少全身炎症和射血分数降低。

这项试验是在挪威的三个中心和巴西的一个中心进行的二期随机开放对照试验。他们研究了那些有稳定症状的心衰患者，他们不太可能从按照传统推荐的治疗中得到进一步的改善。在登记之前，他们需要至少3个月的心衰最佳药物治疗和至少6个月的心脏再同步治疗，如果需要的话。排除标准包括他们假设在过去3个月内严重影响肠道菌群组成和抗生素治疗的伴随疾病。他们还排除定期服用益生菌药物或非处方益生菌物质的患者。

纳入和排除标准包括：

入选标准

18至75岁

症状性心力衰竭，NYHA II-III级

超声心动图左室射血分数<40%

接受至少3个月的心衰最佳治疗

血红蛋白>100 g/L

估计肾小球滤过率≥30毫升/分钟

丙氨酸转氨酶<150 U/L

签署的知情同意书

超声心动图评估可接受的声学窗口

排除标准

随机分组前12周内使用抗生素或益生菌治疗

对利福昔明或其他利福霉素衍生抗菌剂或西法散的任何成分过敏史

对布拉迪菌、酵母或前囊的任何成分有过敏史

相互作用风险增加的多药疗法，即可能影响患者安全或影响研究结果的大量药物（如10种或更多药物）

任何原因的恶性肿瘤，不包括皮肤基底细胞癌，该癌在5年以上未得到治愈治疗，或在过去5年内复发

随机分组前12周内的急性冠脉综合征

肝功能受损分类为儿童-普氏B或C

持续感染，包括胃肠道感染

炎症性肠病

肠梗阻

活动性心肌炎，包括恰加斯病

严重的原发性心脏瓣膜病

心室率>100/min的心房颤动

随机分组前6个月内开始心脏再同步治疗

任何其他严重的共病性疾病，必须预期会显著降低介入产品的疗效、生存率或依从性

免疫抑制药物的持续治疗

利福昔明以外的利福霉素持续治疗

中心静脉导管

怀孕还是计划怀孕

护理部

依从性差

研究者认为患者不应参与的任何原因

研究设计。EF，射血分数；纽约心脏协会；生活质量，生活质量。

在核实资格后，调查人员从所有参与者那里获得书面知情同意。然后，患者接受研究特定的程序，包括临床检查、超声心动图、6分钟步行测试、生活质量问卷（明尼苏达州心力衰竭患者生活问卷）以及用于测量安全性和疗效的血液取样。纳入时，所有参与者都被要求完成一份全面的食物频率问卷。他们被要求在研究期间不要吃益生菌和益生菌食物，除了少量的属于他们日常饮食的食物，比如偶尔吃酸奶。患者服用的所有药物，包括非处方药和草药，均在纳入时和整个研究期间进行登记。他们测量所有研究参与者的身高和体重。

在在线平台Viedoc上进行随机分组和分配给治疗组™ (PCG Solutions，瑞典乌普萨拉）。使用STATA 13生成随机化列表™ (StatCorp，美国德克萨斯州大学站）。患者被分配一个唯一的患者识别号，并随机分为三个开放标签治疗组。

在纳入时以及3个月和6个月后提供粪便样本。他们用弹簧座® 在室温下使DNA稳定72小时的保存液，并记录所有患者从收集到冷冻室的时间。提取DNA后，扩增16srrna基因V3-V4区。图书馆将提交给挪威测序中心（挪威奥斯陆）进行Illumina MiSeq测序（美国加利福尼亚州圣地亚哥）。微生物群的特征是α‐多样性和β‐个体分类群的多样性和相对丰度，并对多重比较进行校正。

在三次研究访问中，将按照公认的通用采样和处理方案建立一个广泛的生物库。样本将被冻结，并为次要生化终点建立基础。

本研究的主要终点是干预3个月后通过超声心动图测量的基线调整LVEF。该试验检测到，与对照组相比，两个干预组的得分都增加了5%。干预3个月后通过超声心动图测量的基线调整LVEF

次要终点将评估干预3个月后和再随访3个月后，治疗组和对照组在以下方面的差异：（i）肠道微生物群组成，（ii）微生物群相关代谢物，（iii）除LVEF以外的心功能参数，（iv）血浆、血清、循环白细胞和外周血单个核细胞中的炎症和抗炎介质，（v）与健康相关的生活质量，（vi）功能能力，（vii）通过不对称二甲基精氨酸、L-精氨酸/不对称二甲基精氨酸比率和内皮功能测定的内皮功能。

•肠道微生物群组成

•微生物群相关循环代谢物，包括TMAO、血浆脂质组学（包括初级和次级胆汁酸）和血浆代谢组学

•左心室收缩末期和舒张末期容积、通过超声心动图测量的局部室壁运动评分指数、纽约心脏协会功能分类和神经激素（包括NT-proBNP）

•炎症和肠漏的标志物

•   ° C反应蛋白

•   ° 脂多糖

•   ° 标准差163

•   ° 新喋呤

•   ° sCD25标准

•   ° 血友病因子

•   ° sCD40L系列

•   ° 白细胞介素-10

•   ° 肿瘤坏死因子

•   ° 白细胞介素-1

•   ° 白介素-6

•   ° 白细胞介素-18

•明尼苏达州心力衰竭患者生活问卷调查的健康相关生活质量

•功能能力（6分钟步行测试）

•内皮功能评估®

•安全性，包括副作用和退出

C反应蛋白；白细胞介素；脂多糖；左室射血分数；NT-proBNP，N-末端脑利钠肽前体；TMAO，三甲胺氮氧化物；肿瘤坏死因子。

该试验是一项关于改变心力衰竭患者肠道菌群对心功能影响的概念验证研究。除了评估治疗组和对照组之间的差异，他们还计划进行二次分析，以确定通过两种治疗改变微生物群是否会影响各自的终点（即对照组和两种治疗组之间基线调整后的疗效指标是否存在差异）以及两种治疗组之间是否存在差异。

统计因素

观察两组患者的左室射血分数（LVEF）与对照组相比差异5个百分点α 5%和80%的功率，他们需要每个手臂大约37名患者。计算的基础是假定左室射血分数的标准差为7.5个百分点。为了增加次要终点出现显著差异的机会，并考虑到退出的可能性，他们的目标是每只手臂包括50名患者。没有计划进行中期分析，除非根据数据监测委员会的判断，任何一个干预组的严重不良事件数量显著增加。

这些分析将遵循意向治疗原则。主要终点：治疗结束时（即开始治疗后3个月）基线调整的左室射血分数将通过协方差分析进行分析，统计无效假设是两个治疗组和对照组的左室射血分数没有差异。次要的、连续的疗效变量也将通过协方差分析进行评估。如有必要，将对值进行对数转换，以满足测试的假设。有序分类变量，如纽约心脏协会功能分类，将使用有序逻辑回归进行分析，而计数变量将使用泊松回归进行评估。他们打算根据每个方案的原则进行探索性次要终点分析，在整个治疗期间80%以上的依从性将被视为方案依从性。将对按国家分层的疗效变量进行探索性二次分析（即对挪威和巴西患者进行单独分析）。安全性分析将包括所有不良事件类型和频率的列表。任何严重的不良事件都将以全面的叙述报告。