炎症性肠病中的维生素D信号转导与自噬

炎症性肠病（IBD）是与肠道组织相关的免疫系统对遗传易感宿主的共生微生物群的失调反应。IBD的主要类型是克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎。IBD的发病机制涉及遗传、微生物、免疫和环境因素之间的复杂相互作用。在全基因组关联研究中发现了30多个与IBD相关的基因位点。自噬相关基因ATG16L1和IRGM被证实是CD的易感位点。NOD2基因座的变异与发生CD的最大风险相关。

IBD患者的粘膜炎症伴有活化NF-κB水平升高，尤其是p65。NOD2和NF-κB在调节自噬中起重要作用。Paneth细胞通过分泌颗粒物，包括抗菌肽和溶菌酶，在肠道固有免疫中发挥重要作用。在实验模型中，在ATG5-和ATG16L1缺陷小鼠中，Paneth细胞在颗粒胞吐途径中表现出显著异常。在人类研究中，NOD2突变在很大程度上与回肠CD有关，并且与回肠潘氏细胞分离物中α-防御素HD-5和HD-6的表达降低有关。这些数据强烈暗示了自噬在IBD发病机制中的作用。

维生素D3缺乏被认为是IBD的一个重要环境因素。维生素D3信号通过几个步骤调节自噬，这可能影响维生素D3及其类似物治疗IBD的疗效。维生素D3可增加人类肠上皮细胞中NOD2的表达。在给予含有高水平维生素D3的植物15或30天的兔子中，发现空肠中潘氏细胞的大小和数量随时间和剂量而增加。在一项针对IBD患者的初步临床研究中报告了服用维生素D3一年后对克罗恩病活动性的短期有益影响。然而，目前还没有直接的体内证据表明维生素D3在IBD的自噬调节中起作用。

维生素D、自噬与传染病

一些微生物已经发展出对抗或控制自噬途径的机制，作为一种生存策略。贝氏柯克斯体存在于吞噬体中，吞噬体与自噬空泡相互作用，然后与溶酶体相互作用，产生一个大的复制生态位。这种细菌驱动的与自噬体的相互作用及其通过自噬途径的转运有利于柯克斯体在宿主细胞中的复制。我们推测维生素D3信号可能通过cathelicidin抑制自噬并杀死细菌。

Cathelicidins是主要的抗菌肽家族之一。在人类中，只有一个cathelicidin家族成员，人类阳离子抗菌蛋白（hCAP-18），它被切割释放LL37。LL-37具有广谱的抗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌、各种病毒和真菌的活性。在人类中，cathelicidin在其启动子区域（转录起始位点上游507 bp）中含有激活的维生素D受体Es。维生素D受体的激活导致在单核细胞/巨噬细胞的mRNA和蛋白质水平上表达cathelicidin。

使用维生素D治疗分枝杆菌感染已有很长的历史。维生素D3对结核分枝杆菌的拮抗作用涉及抗菌肽和自噬。维生素D3诱导的抗菌活性在针对cathelicidin的siRNA存在下被完全抑制。因此，cathelicidin在细菌感染中对维生素D3诱导自噬至关重要。

结论和未来方向

越来越多的证据支持自噬是由维生素D3信号在不同水平调节的观点，包括诱导、成核、延长至成熟和降解。维生素D3信号在调节自噬以避免自噬引起的损伤和抑制微生物入侵中起着重要作用。为了了解维生素D3和自噬在炎症和传染病中的作用，我们需要探索维生素D3信号调节自噬的机制，特别是在体内疾病相关的实验模型中。未知问题包括：1）维生素D受体与乳腺癌l-2的关系；2）维生素D3增加beclin-1表达的机制；3）p19INK4D减少自噬的机制；4）NF-κB对自噬的影响；5）维生素D3信号是否直接参与IBD自噬的调控；细菌与宿主的相互作用，细菌利用自噬作为生存策略。以上方面的研究将有助于我们更好地理解维生素D3信号转导的功能，并有助于开发有效的抗炎、抗感染治疗方法。