维生素D/维生素D受体对自噬中炎症信号的调控

炎症（拉丁语为inflammare，意为放火）是机体对病原体、有害刺激（如化学物质）或身体伤害对组织和细胞造成损害的即时反应。自噬和维生素D受体信号在控制炎症反应中起着关键作用。下面我们将更深入地讨论与维生素D和/或自噬相关的炎症信号通路。

1NF-κB通过beclin-1影响成核

核因子-κB（NF-κB）家族在免疫、炎症和癌症中发挥着不同的作用。维生素D受体下调NF-κB活性。在beclin-1基因的启动子中发现了NF-κB结合位点。活性NF-κB p65上调beclin-1的表达，并刺激若干细胞系统中的自噬。

组成性活性IκB激酶（IKK）亚单位刺激自噬。抑制或消融NF-κB p65不能抑制IKK诱导的自噬。在这一点上，维生素D3信号通过NF-κB降低自噬是很明显的。然而，NF-κB对自噬的影响是不一致的。与NF-κB在自噬调节中的刺激作用相反，NF-κB已成为自噬的负调节因子，如肿瘤坏死因子、活性氧（ROS）和某些细胞系中的饥饿所诱导。NF-κB抑制急性髓系白血病（AML）细胞系U937中饥饿依赖性自噬。延长NF-κB活化可通过下调Atg5和beclin-1的表达防止大肠杆菌诱导的巨噬细胞自噬。为了充分阐明NF-κB在自噬中的作用，还需要对各种系统进行进一步的研究。

维生素D3可抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）的自噬

TNF-α是一种由活化的免疫细胞和基质细胞产生的多效性炎症细胞因子。TNF-α通过JNK途径显著增加人动脉粥样硬化血管平滑肌细胞中beclin-1的表达。维生素D3抑制肺结核患者受分枝杆菌感染的巨噬细胞和外周血单个核细胞中的TNF-α。维生素D类似物胆钙化醇可降低TNF-α的循环水平。此外，TNF-α显著增加MAP1LC3（ATG8）的表达以诱导自噬。MAP1LC3的表达是通过人类动脉粥样硬化血管平滑肌细胞中的Akt和JNK途径诱导的。因此，维生素D3信号可能减少TNF-α诱导的自噬。

NOD2招募ATG16调节伸长

NOD2是一种细胞内模式识别受体，能识别壁酰二肽（MDP），它是细菌细胞壁的一个组成部分。NOD2在骨髓单核细胞、树突状细胞和肠上皮细胞中表达。MDP触发NOD2诱导树突状细胞自噬。这种效应需要受体相互作用的丝氨酸苏氨酸激酶-2、ATG5、ATG7和ATG16L1。维生素D3强烈刺激原代人单核细胞和上皮细胞中NOD2基因和蛋白质的表达。此外，已知NOD2通过将ATG16L1募集到细菌进入的部位来触发自噬并消除细胞内细菌。因此，维生素D3可能通过NOD2途径增加囊泡的伸长。

通过干扰素-γ（IFN-γ）自噬

IFN-γ是一种由淋巴细胞产生的细胞因子，具有抗病毒、免疫调节和抗肿瘤特性。维生素D3抑制原始CD62配体+CD4+T细胞和分枝杆菌感染的外周血单个核细胞和巨噬细胞中的IFN-γ。IFN-γ激活并增加巨噬细胞溶酶体活性。它直接诱导自噬和自噬蛋白招募到巨噬细胞中的分枝杆菌吞噬体。IFN-γ诱导的自噬依赖于ATG5。巨噬细胞的IFN-γ活化也诱导一氧化氮的产生，而一氧化氮又通过自分泌正反馈环促进自噬。当细胞受到某些应激时，例如沙门氏菌感染，IFN-γ水平增加。然而，没有直接证据表明维生素D3信号可能通过IFN-γ减少自噬。

维生素D3信号在自噬稳态中的整体功能

维生素D3信号在多个水平上影响自噬，其结果是双向的。一方面，维生素D3信号通过多种途径增加beclin-1，减少乳腺癌l-2的抑制，增加cathelicidin，下调NF-κB，从而降低beclin-1的水平。维生素D3信号可增加PI3KC3蛋白，增强成核。为了促进延长，维生素D3信号增加NOD2水平以招募ATG16，增加溶酶体蛋白酶活性，并通过cathelicidin诱导自噬体与溶酶体融合。

另一方面，维生素D3信号可能通过不同的机制减少自噬，特别是在某些应激下。维生素D3可降低NF-κB、TNF-α或IFN-γ的水平，从而减少自噬。此外，维生素D3增加p19INK4D的水平，p19INK4D保护细胞免受自噬诱导的死亡。

炎症和传染病中的维生素D、维生素D受体和巨自噬

急性炎症被认为是消除有害刺激的宿主防御策略。炎症在伤口愈合和感染解决中起着关键作用。炎症不是感染的同义词。感染是由外源性病原体引起的，如细菌、病毒和寄生虫，而炎症是宿主对病原体的反应之一。炎症反应通常是由身体密切调节，炎症可能会成为病理和失控。如果急性炎症不能消除病原体，炎症过程就会持续并获得新的特征。慢性炎症是一种长期的、失调的、不适应的反应，包括活跃的炎症、组织破坏和组织修复的尝试。维生素D信号和自噬在慢性炎症和感染的发病机制中起着关键作用。