维生素D3相关自噬途径的研究进展

细胞应激可诱导自噬，包括饥饿、缺氧、生物因子和化学物质。一些研究报告了维生素D3及其类似物在人类髓系白血病细胞、巨噬细胞、乳腺癌细胞和头颈部鳞癌细胞中诱导的自噬。维生素D3调控的信号通路包括乳腺癌l-2、beclin-1、雷帕霉素的哺乳动物靶点（mTOR）、III类磷脂酰肌醇3激酶复合物（PI3KC3）、cathelicidin、钙代谢和细胞周期蛋白依赖激酶。这些通路在宿主防御和炎症反应中起着关键作用。因此，维生素D3和自噬与先天免疫、炎症性肠病、感染和癌症有关。

维生素D3增加细胞内游离钙，减少自噬中mTOR的诱导

维生素D3是钙代谢的主要调节者。循环中维生素D3的增加激活维生素D受体，导致肠道钙吸收增加。在神经元等易兴奋细胞中，钙从肌浆或内质网（ER）释放，激活钙依赖性激酶和磷酸酶，从而调节许多细胞过程，包括自噬。ER钙在维生素D3刺激下诱导自噬。这一过程被mTOR（一种巨自噬的负性调节因子）抑制，并以beclin-1和ATG7依赖的方式诱导自噬体大量积累，因为它们不与溶酶体融合。维生素D3可下调mTOR蛋白的表达，从而通过抑制mTORC1复合物诱导自噬。

乳腺癌l-2家族也调节自噬。关于维生素D3和乳腺癌l-2之间关系的报道是矛盾的。维生素D3和维生素D类似物显著诱导银屑病中乳腺癌l-2的表达。维生素D3保护HL60细胞免于凋亡，但下调乳腺癌l-2基因的表达。维生素D3诱导的Y79细胞凋亡伴随着乳腺癌l-2的减少和Bax蛋白的增加。研究证实，乳腺癌l-2通过抑制钙信号抑制自噬，这取决于乳腺癌l-2的位置。乳腺癌l-2只有在乳腺癌l-2位于内质网时才抑制自噬，内质网中有人认为乳腺癌l-2可以调节细胞内Ca2+稳态。为了全面了解维生素D受体与乳腺癌l-2的关系，需要对所有乳腺癌l-2家族成员进行调查。

维生素D3通过beclin-1和PI3KC3调节成核

Beclin-1是自噬调节的核心。它是PI3KC3复合物的关键成分，对自噬蛋白定位到自噬前体结构非常重要。Beclin-1受多种因素调节，如乳腺癌l-2、NF-κB、维生素D3和维生素D3类似物。抑制维生素D受体靶基因cathelicidin显著削弱维生素D3增强的beclin-1表达和维生素D3诱导的自噬。然而，维生素D3增加beclin-1表达的机制尚不清楚。

维生素D3还可以通过乳腺癌l-2增加beclin-1的表达。Beclin-1是乳腺癌l-2同源-3（BH3）纯蛋白。乳腺癌l-2直接与beclin-1的BH3结构域结合，抑制beclin-1，从而抑制自噬。内源性乳腺癌l-2的沉默增加了饥饿诱导的自噬水平，这可能是由于从乳腺癌l-2-beclin-1复合物中释放beclin-1，使得足够数量的beclin-1被招募来与PI3KC3结合。

维生素D3信号除对beclin-1有影响外，还激活PI3K信号通路，诱导自噬。PI3K代表磷酸化磷脂酰肌醇中3-羟基的激酶家族。维生素D3激活THP-1细胞中的PI3K通路，增强beclin-1的表达，并诱导白血病细胞中PI3KC3的表达。

维生素D3增加溶酶体功能，促进成熟和降解

Cathelicidin是维生素D受体下游的一个基因，在自噬体形成中起着重要作用。Cathelicidin通过维生素D3处理的人单核细胞中的Ca2+/钙调素依赖激酶（激酶β）和AMP活化蛋白激酶信号通路被招募到自噬体内。

维生素D受体还通过p19INK4D调节自噬，p19INK4D是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。维生素D3诱导SCC25细胞中p19INK4D的表达，从而保护细胞免受自噬诱导的死亡。很明显，维生素D3信号增加p19INK4D，进而减少自噬，并减少与p19INK4D基因启动子结合的维生素D受体。然而，p19INK4D在自噬中的作用机制仍不清楚。

维生素D类似物EB1089可在检测到细胞形态或DNA碎片的任何明显变化之前，以时间依赖性的方式增加溶酶体酸性室的体积和溶酶体的蛋白酶活性。因此，维生素D3信号可以促进自身溶酶体的成熟和降解。