烟酰胺对脑细胞自噬的作用

烟酰胺（Nicoti烟酰胺ide），又称烟酰胺或烟酸酰胺，是维生素B3的水溶性活性形式。研究表明，通过改善大脑的自噬功能，它可以减少认知能力的下降并阻止阿尔茨海默病的进展。它还可以提高认知能力并保持线粒体的完整性。

受损的脑能量代谢和氧化应激与阿尔茨海默病的病因有关，导致神经退化过程和相关的认知缺陷。与年龄有关的自由基产生损害蛋白质、脂质和核酸，损害细胞器功能。淀粉样β-肽（Aβ）和tau这两种主要阿尔兹海默病病理标志蛋白的逐渐累积可能加剧氧化应激。另一方面，在线粒体功能障碍和细胞能量缺乏的情况下，Aβ神经毒性增强。

线粒体是神经元产生能量的主要细胞器，也是自由基的主要来源和氧化损伤的靶点。越来越多的证据表明，氧化线粒体损伤和功能障碍是年龄相关神经退行性疾病（包括阿尔兹海默病）的关键因素。线粒体能够分裂和生长（生物发生），并且在功能失调和受损时也会降解和去除；神经元中线粒体每2-4周更新一次。因此，对抗衰老和阿尔兹海默病不利影响的一种方法是保持线粒体质量和稳态动力学，这对于神经元等长寿命的有丝分裂后细胞尤其重要。

与其他细胞类型一样，在神经元中，宏自噬-溶酶体系统是负责缺陷细胞器和聚集蛋白质转换的主要降解途径。自噬也是一种循环过程，由细胞能量状态和氧化应激信号调节；它被营养缺乏激活，并被雷帕霉素（mTOR）的激酶哺乳动物靶点抑制。 当营养缺乏时，mTOR抑制将细胞代谢转向自噬。衰老和与年龄相关的神经退行性疾病中的生物能状态、氧化应激和自噬之间的联系仍有待确定。

抑制自噬可导致涉及聚集蛋白质和受损细胞器积聚的神经退化。然而，在生理和病理环境中，自噬体的积累可能代表对应激的适应性反应，或是触发细胞死亡的有缺陷的自噬体过程。自噬可由一系列轻度应激刺激，包括热量限制、氧化应激和mTOR抑制。自噬的扰动发生在正常衰老过程中，在神经退行性疾病中可能加剧或失调。最近观察到阿尔兹海默病神经元中存在大量自噬小体，其中宏自噬可能发生畸变。此外，已观察到Aβ累积和tau神经纤维缠结（NFTs）与自噬途径相关（。这些观察结果引发了有争议的观点，例如自噬体的积累是否表明自噬活性的增加，或者更确切地说是自噬降解受损的结果，以及自噬是促进神经元细胞死亡还是具有神经保护作用。

在阿尔兹海默病小鼠模型中，线粒体的生物合成和轴突运输与突触变性有关，其机制涉及aβ的细胞毒性作用。Manczak等人在2011年提供了证据，证明了与阿尔兹海默病患者大脑神经元线粒体异常相关的Drp1和Aβ之间的异常相互作用。Drp1（dy烟酰胺in-relatedprotein1）又称DLP1（dy烟酰胺in-likeprotein1），在线粒体生物发生中起着重要作用。因此，有理由相信，受损的线粒体生物能和受损的、功能失调的线粒体的积聚发生在阿尔兹海默病的易受损伤的神经元中。因此，维持线粒体生物能的治疗干预可能保护突触和神经元免受阿尔兹海默病的功能障碍和变性。

阿尔茨海默病患者的认知功能减退和淀粉样β-肽（Aβ）和高磷酸化tau蛋白的病理积累与脑能量代谢和氧化应激受损有关。为了确定改善脑能量代谢是否能阻止阿尔兹海默病的进展，美国马里兰州巴尔的摩国立衰老研究所神经科学实验室的研究人员在培养的神经元和阿尔兹海默病小鼠模型中研究了β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体烟酰胺对脑细胞线粒体功能和巨自噬、生物能相关信号和认知能力的影响。氧化应激导致神经元线粒体质量减少、线粒体变性和自噬体积累。烟酰胺维持线粒体完整性和自噬功能，降低神经元对氧化/代谢损伤和Aβ毒性的脆弱性。烟酰胺的神经保护作用需要β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸生物合成、自噬和磷脂酰肌醇-3激酶信号。用烟酰胺治疗3xTg阿尔兹海默病小鼠8个月，可改善认知能力，减少海马和大脑皮层的Aβ和过度磷酸化tau病变。烟酰胺处理可保持线粒体的完整性，并通过增强溶酶体/自溶酶体酸化来减少自噬体的积累，从而改善自噬溶酶体的进程。烟酰胺治疗3xTg阿尔兹海默病小鼠后，海马和大脑皮层中激活的神经可塑性相关激酶（蛋白激酶B[Akt]和细胞外信号调节激酶）和转录因子环磷酸腺苷（AMP）反应元件结合蛋白水平升高。因此，在阿尔兹海默病小鼠模型中，烟酰胺通过一种机制抑制阿尔兹海默病病理学和认知能力的下降，这种机制涉及到脑生物能量学的改进以及线粒体和自噬系统功能的保留。他们的研究表明烟酰胺预防阿尔茨海默病小鼠的病理学和认知能力下降，为改善神经元生物能学和自噬过程提供了研究证据。

在这项研究中，他们确定通过提供烟酰胺改善神经元生物能是否会增强自噬，改善阿尔兹海默病的神经功能障碍和变性。烟酰胺是维生素B3的酰胺，是哺乳动物细胞中β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的重要前体。烟酰胺通过烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）的活性转化为Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，烟酰胺PT是Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸生物合成的限速酶。Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸作为一种能量底物和电子转移辅助因子，在有氧能量代谢反应的多个步骤和多种生物过程中至关重要。Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸可作为腺苷供体和ATP合成的高能磷酸来源。Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的缺失会损害糖酵解、三羧酸循环和线粒体氧化磷酸化。而且NADH:Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化还原状态影响线粒体自由基产生和抗氧化能力。烟酰胺调节Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和NADH氧化还原水平。在线粒体中，Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和NADH处于动态状态，因为三羧酸循环中NADH的生成需要Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。NADH是Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原形式，是线粒体电子传递链（ETC）复合体I中的底物和电子供体，在线粒体呼吸过程中被氧化为Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。

越来越多的证据揭示了Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸在调节生物能量学、细胞存活以及年龄相关神经疾病和糖尿病中受干扰的Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖过程中的作用。Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的信号通路参与了模式生物的老化过程和寿命测定。例如，烟酰胺调节sirtuin活性，既作为Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的前体，也作为组蛋白脱乙酰酶的抑制剂。此外，烟酰胺可防止PARP1活化和随后由DNA链断裂引起的Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸耗竭。烟酰胺增强糖酵解，并可能减少与神经退行性疾病相关的异常蛋白聚集体和糖基化终产物的累积。Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸还可以通过调节质子梯度刺激溶酶体酸化，这对于自噬体融合和溶酶体蛋白酶的最佳功能至关重要。

烟酰胺通过促进扩散迅速（几分钟内）穿过血脑屏障，并转化为Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。Green等人发现用烟酰胺治疗3xTg阿尔兹海默病小鼠（阿尔兹海默病的动物模型）可改善认知缺陷，并为sirtuin 1激活在烟酰胺的这种认知保护作用中的作用提供了证据。他们先前在神经元和啮齿动物中风模型中发现烟酰胺在代谢和兴奋毒性应激条件下保持细胞Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平并改善细胞存活。在此，他们报告口服烟酰胺可改善3xTg阿尔兹海默病小鼠的认知缺陷、Aβ和p-τ病理学。他们发现，在阿尔兹海默病小鼠中，烟酰胺的益处包括Β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平的升高和线粒体对氧化应激的抵抗力的增强，以及自噬溶酶体过程的增强。烟酰胺治疗可激活对神经元存活和突触可塑性至关重要的信号通路，包括Akt和细胞外信号调节激酶（ERKs）以及转录因子环腺苷酸反应元件结合蛋白（CREB）。