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神经元蜡样脂褐素沉着症
神经元蜡样脂褐素(Neuronal ceroid lipofuscinoses,NCL)是一组严重的神经退行性溶酶体储存障碍,被认为是儿童期最常见的进行性脑病。变异型晚期婴儿神经元蜡样脂褐素是由CLN6基因突变引起的。CLN6是一种功能未知的非糖基化内质网膜蛋白。在自然发生的人类CLN6疾病模型nclf小鼠中,发现明显的溶酶体损伤伴有泛素化蛋白,幼年神经元蜡样脂褐素的病理标志是在Cln3Δex7/8Δex7/862敲除小鼠模型的中枢神经系统神经元中,溶酶体和自噬体内富含线粒体ATP合酶复合体c亚单位的自体荧光的积累。在幼年神经元蜡样脂褐素患者中,小脑发育异常和小脑顶通路神经元丢失。在Cln3Δex7/8Δex7/8敲除小脑细胞中,10 mM锂处理恢复了LC3阳性的自噬体,并且一种IMP酶抑制剂显示出相同的效果。锂和IMP下调也保护了氨基酸剥夺诱导的细胞死亡。
Cockayne综合征
Cockayne综合征(CS)是一种破坏性的常染色体隐性遗传疾病,其特征是神经退行性变、恶病质和加速衰老。80%的Cockayne综合征病例是由Cockayne综合征互补B组基因突变引起的,已知其与转录偶联核苷酸切除DNA修复转录有关。最近的证据表明Cockayne综合征互补B组基因存在于线粒体中,与线粒体DNA(mtDNA)结合。Scheibye-Knusden等人报道了CSBm/m小鼠和CSB缺陷细胞的代谢增加。在Cockayne综合征互补B组基因缺陷细胞中,受损的线粒体和自由基生成增加,自噬下调。氯化锂或雷帕霉素10mM逆转Cockayne综合征互补B组基因缺陷细胞的生物能学表型。
三甲锡毒性
有机锡化合物在聚氯乙烯聚合物中用作热稳定剂,在化学反应中用作工业和农业杀虫剂以及工业催化剂。在这些化合物中,三甲基氯化锡(三甲基氯化锡)以前被用作杀菌剂和化学稳定剂,其特点是选择性破坏特定大脑区域的神经元,尤其是对边缘系统的损害。对三甲基氯化锡中毒的啮齿动物样本进行的超微结构研究表明,溶酶体和空泡数量增加,提示自噬发生改变。在三甲基氯化锡诱导的小鼠原代神经元中,自噬抑制剂(3-甲基腺嘌呤和l-天冬酰胺)大大增强了三甲基氯化锡的毒性,而0.5–3 mM锂和雷帕霉素具有神经保护作用。过量肌醇可完全逆转锂对海马神经元三甲基氯化锡的神经保护作用,并可能与IMPase失活有关。
脑缺血
在大脑中动脉闭塞的大鼠模型中,锂的注射减少了梗死体积,促进了神经功能的恢复。锂的预处理减少了暴露于局灶性缺血的大鼠的神经功能缺损,减少了缺血诱导的caspase-3免疫反应性和TUNEL染色。在新生儿缺氧缺血性脑损伤模型中,锂降低了神经保护作用。锂治疗降低了缺血诱导的磷-GSK3β-Ser9和细胞外信号调节激酶的去磷酸化、钙蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶-3的激活、细胞色素c的线粒体释放和凋亡诱导因子的表达以及自噬。在缺氧缺血后恢复较晚的情况下,锂阻止了自噬,大多数研究表明锂可以诱导自噬。目前尚不清楚这是否是锂介导的组织保护的次要作用,从而减少细胞损伤和细胞内碎片。
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