昼夜自噬节律：生物钟和新陈代谢之间的联系？

美国密歇根大学医学中心生命科学研究所和细胞与发育生物学系的研究人员报道哺乳动物的营养和能量代谢表现出强烈的昼夜节律，与生物钟相一致。代谢的昼夜节律调节是通过生物钟和代谢调节网络之间的相互信号传导来实现的。最近的研究表明，自噬是以时钟依赖的方式有节奏地激活的。由于自噬是一个保守的生物过程，有助于营养和细胞内稳态，其循环诱导可能提供了一个新的时钟和代谢之间的联系。他们综述了自噬昼夜节律调控的机制、自噬节律在营养和能量代谢中的作用及其在生理和代谢疾病中的意义。

营养和能量代谢与时间线索有关

哺乳动物组织中的营养和能量代谢是暂时组织的，以使能量的储存和利用与光/暗循环同步。循环中的代谢物和激素根据不同的日变化规律起伏。此外，节律性代谢基因表达在主要代谢组织，如肝脏、脂肪组织和骨骼肌中普遍存在。因此，许多代谢途径的活动不仅限于身体的特定组织，而且也限于一天中的特定时期。例如，肝脏糖异生、新生脂肪生成、极低密度脂蛋白分泌、胆固醇生物合成和外源性解毒都是精确定时的，并在不同的时间达到各自的峰值。这些观察结果形成了新概念的基础，即哺乳动物组织中的营养和能量代谢与时间线索紧密耦合。代谢功能的时间限制可能为生物体提供有利条件，因为它们可以预测并使其摄食和活动周期与环境同步。

生物钟和新陈代谢的整合是通过这两个调控网络之间的相互串扰来实现的。在哺乳动物中，视交叉上核（SCN）的中央时钟对光作出反应，并驱动身体内不同的行为和生理周期。这个主时钟有效地设置外周组织时钟的相位。在分子水平上，生物钟包括协同作用的因子，以驱动SCN和外周组织中有节奏的基因表达。转录谱显示，大量参与糖脂代谢的基因受到时间控制。染色质免疫沉淀测序研究支持这些节律性表达的基因中有许多是时钟基因的直接转录靶点，如Bmal1和Rev-erbα。生物钟部分通过这些直接的转录靶点发挥其生理作用。例如，异源解毒的昼夜调节通过昼夜PAR结构域碱性亮氨酸拉链转录因子DBP /TEF/HLF介导，所有这些都是时钟目标。肝脏脂肪生成和脂蛋白分泌受多种因素节律性控制，包括转录因子SREBP、小异二聚体伙伴（SHP）和组蛋白去乙酰化酶HDAC3。

随着生物钟（昼夜节律）基因、自噬、mTOR和SIRT1在退行性疾病和癌症中的变化

哺乳动物的生物钟及其相关的生物钟基因越来越被认为是许多生理和疾病过程的关键组成部分，这些生理和疾病过程超出了激素释放、体温调节和睡眠-觉醒周期。新的证据表明，临床行为的破坏，包括长时间的轮班工作，甚至太空旅行可能会对昼夜节律产生负面影响，并导致多系统疾病。鉴于昼夜节律在人体正常生理和疾病过程中的重要作用，美国新泽西细胞和分子信号公司的研究人员研究和讨论了昼夜节律和时钟基因对寿命、神经退行性疾病和肿瘤发生的影响。在实验模型中，随着心律失常突变体的引入，寿命显著缩短，并导致氧化应激暴露的增加。有趣的是，阿尔茨海默病和帕金森病患者可能由于时钟基因DNA甲基化的改变以及对这些疾病的长期药物治疗而导致昼夜节律功能受损，从而导致疾病的发生或进展。肿瘤的发生也可能伴随着维持的昼夜节律的丧失，并导致鼻咽癌、乳腺癌和转移性结直肠癌的风险增加。有趣的是，生物钟系统依赖于自噬关键途径的调节，自噬是雷帕霉素（mTOR）、AMP活化蛋白激酶（AMPK）的机制靶点，沉默交配型信息调节2同源物1（酿酒酵母）（SIRT1）以及涉及Wnt/β-catenin通路无翼通路的增殖机制，以促进损伤期间的细胞存活和阻断肿瘤细胞生长。未来靶向控制哺乳动物昼夜节律的自噬、mTOR、SIRT1和Wnt通路可能是开发新的有效治疗衰老相关疾病、神经退行性疾病和肿瘤发生的关键。