二十二碳六烯酸诱导人癌细胞自噬并促进野生型p53细胞凋亡

韩国大田忠南国立大学医学院生物化学系、癌症研究所、感染信号网络研究中心和美国杜兰大学医学院病理学与检验医学系报道，二十二碳六烯酸（DHA）通过诱导肿瘤细胞凋亡而导致肿瘤细胞死亡。DHA对自噬的影响是另一个复杂的程序化过程，其特点是细胞质物质在自噬体内的隔离。他们的研究显示DHA增加了微管相关蛋白1轻链3的水平和自噬空泡的数量，而不损害自噬小泡的周转，这表明DHA不仅诱导细胞凋亡，而且还诱导自噬。他们观察到DHA诱导的自噬伴随着p53的丢失。抑制p53增加DHA诱导的自噬，阻止p53降解显著降低DHA诱导的自噬，提示DHA诱导的自噬是由p53介导的。进一步的实验表明，DHA诱导的自噬与p53的衰减有关，其机制涉及AMP激活蛋白激酶活性形式的增加和雷帕霉素靶向哺乳动物活性的降低。此外，自噬抑制抑制细胞凋亡和进一步自噬诱导增强细胞凋亡的研究结果支持了DHA诱导的自噬与细胞凋亡之间相互作用的有力证据。他们的结果表明，自噬有助于DHA对含有野生型p53的癌细胞的细胞毒性。

二十二碳六烯酸（DHA）是欧米茄-3家族多不饱和脂肪酸的一员，可导致癌细胞死亡，凋亡是DHA诱导肿瘤细胞毒性的机制。

自噬或自噬过程的特点是大量细胞质和细胞器被隔离在双膜或多膜自噬囊泡中，随后被溶酶体降解，用于大分子合成和ATP生成。自噬是一个由自噬相关（ATG）基因高度控制的动态过程自噬体形成、货物降解和自噬体中所含降解物质再利用所必需的蛋白质。在ATGs上游，雷帕霉素（mTOR）激酶的哺乳动物靶点对自噬的影响最大。它整合和协调来自上游通路的不同感觉输入来调节自噬过程。一旦mTOR被激活，它通过Atg蛋白的磷酸化来抑制自噬。有研究表明AMP激活蛋白激酶（AMPK）激活通过负调节mTOR而导致自噬，并且参与自噬过程的许多其他因素通过AMPK/mTOR信号控制自噬。研究发现肿瘤抑制蛋白p53通过Thr172处AMPK的磷酸化和mTOR的进一步失活触发自噬。

尽管自噬是作为对生长因子或营养缺乏的生存反应而诱导的，但它也是肿瘤细胞死亡的一个重要机制。自噬在癌细胞死亡中作用的一线证据之一来自于对Atg5的研究，Atg5是自噬体形成所需的一种ATG产物，它也会引起肿瘤细胞死亡癌细胞的凋亡细胞死亡。越来越多的研究表明，凋亡和自噬共享一些共同的信号通路，并且相互调节。DHA通过凋亡杀死肿瘤细胞。

为了研究DHA在诱导癌细胞自噬途径中的作用，以及DHA是否诱导自噬导致癌细胞死亡韩国大田忠南国立大学医学院的研究人员探讨了细胞死亡的模式和分子机制，这些模式和分子机制与DHA对癌细胞的细胞毒作用有关。他们的研究提供了第一个证据，表明DHA处理的肿瘤细胞中诱导了自噬。DHA处理通过p53介导的AMPK/mTOR信号导致自噬，DHA诱导的自噬使肿瘤细胞对凋亡敏感。他们的研究结果有助于更好地理解DHA抗癌作用的独特机制。