omega-3多不饱和脂肪酸DHA通过线粒体ROS介导的Akt-mTOR信号

在表达突变型p53的前列腺癌细胞中诱导同时凋亡和自噬

二十二碳六烯酸（DHA）通过调控p53诱导野生型p53癌细胞自噬相关凋亡。为探讨p53诱导自噬和凋亡是否是一种普遍的ω3-PUFA抗肿瘤机制，韩国大田301-747忠南国立大学医学院生物化学系的研究人员研究探讨了DHA对PC3和DU145前列腺癌细胞株p53突变的影响。和DHA处理的p53状态改变的前列腺癌细胞系的自噬和凋亡。结果表明，除细胞凋亡外，DHA还增加了脂质体LC3B的表达水平，并可能刺激自噬通量，提示DHA可诱导表达突变型p53的癌细胞自噬和凋亡。DHA导致线粒体活性氧（ROS）的产生，如线粒体ROS特异性探针mitoSOX所示。同样，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）预处理显著抑制DHA诱导的细胞自噬和凋亡，表明线粒体ROS介导了突变p53细胞DHA的细胞毒性。此外，DHA以浓度依赖的方式降低磷酸化Akt和磷酸化mTOR的水平，而NAC几乎完全阻断了这种作用。总之，这些发现提出了一种新的机制，ROS调节凋亡和自噬，涉及Akt-mTOR信号在前列腺癌细胞中的突变p53暴露于DHA。他们的研究结果表明，DHA通过线粒体ROS的过量产生同时诱导表达突变型p53的癌细胞自噬和凋亡，ROS介导的Akt-mTOR通路失活可能在DHA诱导的前列腺癌细胞毒作用中起关键作用。

前列腺癌是男性癌症相关死亡的第二大原因，遗传和环境因素，如p53改变和饮食脂肪，是导致该疾病的原因。流行病学数据表明，尽管饱和脂肪酸的高摄入量与前列腺癌风险呈正相关，但某些ω-3多不饱和脂肪酸（ω3-PUFA），尤其是二十二碳六烯酸（DHA），似乎可以预防此类癌症。ω3-PUFAs对前列腺癌的保护作用也得到了体外和体内研究证据的支持，已经提出了多种机制来解释ω3-PUFAs与前列腺癌风险降低的关系，包括（a）磷脂酶A2和加氧酶的调节及其相应代谢物的合成[7–11]，（b）细胞膜磷脂组成和受体功能的改变，（c）基因表达和信号转导的调节。

自噬和凋亡是一种自我破坏的过程，共有许多关键的调节因子，如活性氧（ROS）。生理水平的活性氧导致生长适应和存活；然而，过量的活性氧导致不可逆的细胞损伤，从而引发自噬和/或凋亡。同样地，这两个过程在应对单一压力时通常使用许多途径。例如，雷帕霉素（mTOR）信号转导的Akt哺乳动物靶点失活是暴露于过氧化氢的人脑肿瘤细胞自噬和凋亡平行发生的原因。

最近的一项研究表明，ω3-PUFAs的乙醇胺衍生物通过诱导表达野生型p53的MCF-7乳腺癌细胞自噬来降低细胞活力。在许多含有野生型p53的癌细胞中，自噬通过p53介导的mTOR信号参与DHA诱导的凋亡。观察结果表明ω3-PUFAs的抗肿瘤活性与其触发自噬和凋亡的能力密切相关，并为有效治疗具有功能性p53的肿瘤奠定了基础。