运动诱导外周组织和大脑自噬

自噬、运动和代谢调节之间的关系在很大程度上是一个尚未被探索的领域。体育锻炼有许多健康益处，如延长寿命，预防心血管疾病、糖尿病、癌症和神经退行性疾病。其中许多健康益处与已知的细胞自噬途径的保护功能重叠。美国德克萨斯州达拉斯德克萨斯大学西南医学中心自噬研究中心内科和微生物学系霍华德休斯医学研究所的研究人员提出运动对健康的一些好处可能是由于自噬的激活。他们发现体育锻炼是一种新定义的体内自噬诱导剂。参与代谢调节的多个器官，如肌肉、肝脏、胰腺和脂肪组织中运动诱导的自噬。为了研究运动诱导自噬的生理作用，他们制造了BCL2（Thr69Ala，Ser70Ala和Ser84Ala）（BCL2 AAA）非磷酸化突变敲除的小鼠，这些突变在运动和饥饿诱导的自噬中有缺陷，但在基础自噬中没有缺陷。他们发现BCL2-AAA小鼠不能像野生型小鼠那样长时间地在跑步机上跑步，并且不能经历运动介导的骨骼肌葡萄糖摄取增加。与野生型小鼠不同，BCL2-AAA小鼠在运动训练8周后未能逆转高脂饮食诱导的葡萄糖不耐受，这可能是由于运动期间调节肌肉葡萄糖摄取和代谢的信号通路缺陷所致。总之，这些发现提示了自噬在介导运动诱导的代谢益处中的重要作用。他们的研究表明跑步机运动也诱导成年小鼠大脑皮层自噬。这一观察提出了一个有趣的问题：自噬是否部分介导了运动对神经退行性变、成人神经发生和认知功能改善的有益影响。

为了验证他们提出的假设，他们们在跑步机上以规定的时间间隔递增的速度运动转基因表达荧光自噬标记物GFP-LC34的野生型小鼠。发现在骨骼肌和心肌中，30分钟的运动足以诱导GFP-LC3点（自噬体）的形成，结合GFP-LC3点的形成、LC3-II的转化和SQSTM1/p62的降解，运动可诱导骨骼肌、心脏、肝脏、胰腺β细胞和脂肪组织等多个器官的自噬活性。这些观察结果提示自噬可能在运动过程中的代谢调节中发挥作用。

为了研究运动诱导自噬的特殊作用，他们使用了一种运动诱导自噬缺陷但维持正常基础自噬水平的小鼠模型。先前的报道表明，心肌或骨骼肌中基础自噬活性的丧失分别导致异常发育、心力衰竭和骨骼肌萎缩；因此，（诱导的）组织特异性敲除这些器官中的自噬基因将不是检测生理效应的合适方法缺乏运动诱导的自噬。他们发现BCL2的多位点磷酸化对于其从BECN1（也称为Beclin 1）释放和饥饿诱导的体外自噬是必不可少的，并且人类BCL2中的非磷酸化突变阻止饥饿诱导的但不是基础的自噬，他们发现BCL2 AAA小鼠（在小鼠BCL2类似位点含有非磷酸化突变）具有正常的肌肉组织学和正常的基础自噬水平，但在饥饿和运动诱导的自噬中存在缺陷。因此，BCL2-AAA小鼠可作为进一步研究运动诱导自噬功能的模型系统。