核成像与帕金森病

关于帕金森病一个主要的未解决的问题是缺乏一个特定的成像标志物的病理标志性帕金森病，α-突触核蛋白聚集体。原因有很多。首先，尽管已知许多小的芳香族分子与α-突触核蛋白原纤维结合，但它们都以高亲和力与β-淀粉样蛋白结合，β-淀粉样蛋白在老年帕金森病患者中也存在。第二，α-突触核蛋白主要以多种寡聚形式存在，只有一些是有毒的。小分子配体倾向于弱结合这些低聚物。第三，α-突触核蛋白受到多重翻译后修饰。尽管高通量筛选无疑将继续识别潜在的小分子PET/SPECT配体，但另一种方法是开发针对α-突触核蛋白寡聚物和原纤维的特异性抗体和肽。这项研究已经在进行中，尽管一个主要问题是这些配体通过血脑屏障（的转运。肽和囊泡可以标记与血脑屏障转运蛋白结合的部分，如转铁蛋白。然而，相对于半衰期为几分钟到几小时的短寿命PET和SPECT同位素，这些肽的提取仍然很慢。其他可能的方法可能是：（a）设计亲脂性笼状化合物以被动转运肽配体；（b）使用适体，适体是RNA的环状环，可定制为结合特定肽并通过血脑屏障转运它们。

帕金森病的病理导致线粒体、溶酶体和蛋白酶体功能障碍。小分子配体，如酶抑制剂，现在可以作为这些过程的成像生物标志物。BCPP-FE选择性地与线粒体中的复合物1结合，并且在药理剂量下可降低线粒体膜电位。18F-BCPP-FE已被证明是一种合适的猴PET显像剂，目前正在进行人体试验。考虑到葡萄糖脑苷酶A缺乏与帕金森病之间的关系，选择性结合溶酶体和蛋白酶体成分的药物也被筛选为潜在的影像学标记物。一种可能的候选药物可能是GBA抑制剂conduritol-β-环氧化物（CBE）。

核成像的其他发展领域包括：（1）对递质突触水平敏感的表面受体配体。这些已经存在于多巴胺（11C-raclopride，11C-FLB）、5-羟色胺（11C-AZ10419369）、去甲肾上腺素（11C-yohimbine）和乙酰胆碱（18F-FP-TZTP）中，但是对递质通量变化相对不敏感的抑制剂。更敏感的，可能是激动剂标记物是必需的。突触功能的特殊标记，如SV2A转运配体。11C-UCB-J目前正在有认知缺陷和无认知缺陷的帕金森病患者中进行试验。最后，对帕金森病的外周系统性改变进行成像已经成为人们关注的焦点——众所周知，α-突触核蛋白可以在皮肤和肠道中检测到，交感神经和副交感神经活动也可以成像。如果出现了合适的α-突触核蛋白示踪剂，那么外周成像可能有助于阐明α-突触核蛋白聚集的传输从外周开始并集中进行。

帕金森病是一种具有明显分子、功能和结构特征的脑疾病。这些特点使其成为典型的神经系统疾病，其中新的神经成像技术，特别是单一患者多种技术的结合，有可能对临床实践作出重大贡献（Helmich, et al. 2018.）。