由胆汁酸和下丘脑竞争性成纤维细胞生长因子

介导的调节葡萄糖代谢的肠-脑轴

胆汁酸通过激活FXR和GPBAR1而成为葡萄糖代谢的重要调节因子。FGF19可以通过抑制下丘脑AGRP/NPY神经元的活动来调节葡萄糖的处理。Liu等人们研究了当胆汁酸刺激FGF19/FGF15释放到循环中时，胆汁酸通过涉及肠细胞内FXR和FGF15/FGF19的肠-脑轴以及下丘脑AGRP/NPY神经元上的FGF受体来改善葡萄糖耐量的潜力。他们通过给小鼠灌牛磺胆酸，用基因操纵FGF信号和黑素皮质素信号的小鼠进行口服葡萄糖耐量试验，以确定对胆汁酸有反应的肠-脑轴。牛磺胆酸灌胃可使肥胖（ob/ob）小鼠血清牛磺胆酸浓度升高，回肠FGF15 mRNA增加，并改善口服葡萄糖耐量。相反，石胆酸，一种FXR拮抗剂，但对GPBAR1是一种有效的激动剂，并不能改善葡萄糖耐量。牛磺胆酸的阳性反应依赖于完整的黑素皮质激素系统，因为肥胖的MC4R空白小鼠或没有AGRP的ob/ob小鼠在灌胃牛磺胆酸后没有表现出葡萄糖耐量的改善。他们还测试了胆汁酸反应所需的FGF受体亚型，使用AGRP:Fgfr1-/-以及AGRP:Fgfr2-/-老鼠。在牛磺胆酸灌胃后，AGRP/NPY神经元中FGFR1的缺失并没有改变葡萄糖耐量，但Fgfr2的操作会引起双向变化，这取决于实验模型。他们假设存在内源性下丘脑FGF，很可能是FGF17，它作为AGRP/NPY神经元的慢性激活剂。他们开发了两个基于FGF8和FGF17的短肽来对抗FGF17的作用。经过4天的中枢和外周注射，这两种肽都改善了葡萄糖的稳态。所有受试动物连续血糖监测的日平均血糖均降低，但葡萄糖浓度仍在正常血糖范围内。通过这项实验，他们确定了一个由拮抗成纤维细胞生长因子介导的调节葡萄糖代谢的肠-脑轴。从肠道，胆汁酸刺激FGF15的分泌，导致下丘脑AGRP/NPY神经元中FGF受体的激活。FGF受体细胞内信号随后沉默AGRP/NPY神经元，导致葡萄糖耐量的改善，这可能是由自主神经系统介导的。最后，FGF对下丘脑内的降血糖受体有良好的拮抗作用。这些肽可以提供一种新的调节糖代谢的方式（Liu, et al. 2018.）。