小肠细菌过度生长与类风湿关节炎

类风湿关节炎是最常见的自身免疫性疾病之一，影响大约1%的人口。类风湿性关节炎是全身炎症性疾病的一部分。类风湿关节炎的病因可能是基因和环境因素之间复杂的相互作用所致。关于肠道微生态的研究表明，肠道微生物群及其代谢产物可能影响肠道屏障强度、功能完整性和通透性调节的调节因素，肠道微生物群是影响类风湿关节炎发生和发展的环境因子。

肠道微生物群是宿主免疫系统内环境稳定的关键因素，因此，肠道微生物群的任何变化都可能影响宿主免疫反应。根据遗传水平分析，人类肠道微生物代谢产物直接与许多类风湿关节炎相关基因（166个RA基因中有18.1%）相互作用。根据功能水平分析，人类肠道微生物代谢产物参与了许多类风湿关节炎相关的遗传途径（在311条类风湿关节炎遗传途径中，有71.4%显著富集），包括免疫系统途径。根据表型水平分析，肠道微生物代谢产物影响了许多类风湿关节炎相关表型（978个类风湿关节炎表型中有51.3%显著富集），包括许多免疫系统表型。类风湿关节炎患者的肠道微生物群与免疫关节有很强的相互作用（Q Q Wang and R Xu. 2019.）。

临床症状明显的类风湿关节炎患者中，与脂多糖生物合成相关的基因被富集。健康受试者和早期类风湿性关节炎患者在微生物多样性、类群和肠道微生物群相关功能方面的明显差异突出了肠道微生物群在类风湿性关节炎早期的作用（Y Jeong,  et al., 2019.）。

炎症与骨代谢密切相关，炎症环境有助于降低骨密度。先天性免疫反应有助于炎症的发展和维持。这些反应受到toll样受体（TLRs）家族的严格调控。间充质干细胞、成骨细胞和骨细胞中的toll样受体4（TLR4）激活参与了分解代谢和合成代谢过程。其中toll样受体4（TLR4）的作用最为突出。该受体在肌肉骨骼系统中表达，在炎症环境的调节中发挥关键作用（Gómez， et al.,2015）。

肠道微生物群失衡、肠漏、脂多糖和其它细菌代谢产物与类风湿关节炎之间的关联有可能通过以下一些机制发生：

1）肠道细菌诱发的效应可以通过病原体识别受体介导，病原体识别受体是关键的天然免疫受体，能够感知病原体相关的分子模式，如toll样受体等。脂多糖通过Toll样受体4（TLR4）、树突状细胞等抗原递呈细胞，激活自体免疫反应，如激活全身循环中的单核细胞。脂多糖/TLR4激活导致促炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子α，以及激活脑内小胶质细胞的干扰素刺激基因，影响T细胞的分化和功能（N R Fuggle,  et al., 2014）。其中TLR4在信号转导、刺激成骨细胞代谢、活性、炎症反应和功能方面发挥作用。

2）通过肽基精氨酸脱氨酶（pad）的酶作用促进肽瓜氨酸化的能力。肠上皮是人体中瓜氨酸的主要生产者。肠道菌群可能编码活跃的肽基精氨酸脱氨酶。肠道可能与其他粘膜，如牙龈表面一起成为瓜氨酸肽的来源，由牙龈杆菌表达的细菌肽基精氨酸脱氨酶进行的肽瓜氨酸化被认为口腔粘膜炎症性疾病和增加类风湿关节的易感性有关（Lerner A, et al., 2016.）。

3）抗原模拟，这可能是由于外来抗原和自身抗原之间存在相似性，然后引发病原体源性的自反应T和B细胞的激活，从而导致自身免疫。还可能通过调节T细胞分化和T辅助型17（Th17）细胞和T调节（Treg）细胞之间的平衡来发挥。产生可能有利于Th17细胞的病理生理作用，损害Treg细胞的抑制作用，从而促进Th17介导的粘膜炎症（Bifulco M.  2015.）。