小肠细菌过度生长与帕金森病

帕金森病（Parkinson's disease，PD）被认为是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的老年性神经退行性疾病，也是最常见的运动障碍，影响60岁以上人群的比例高达1%，85岁以上人群的比例高达4-5%。

近些年来关于肠道微生态和免疫性的研究进展，逐渐揭示出免疫系统在帕金森病的发病机制中起重要作用，无论是通过炎症还是自身免疫反应。一些针对与帕金森病发病相关抗原的自身抗体已在帕金森病患者中得到鉴定。这种免疫激活可能是所观察到的神经元丢失的原因，而不是一种反应（A De Virgilio,  et al., 2016.）。帕金森病的全基因组途径分析支持帕金森病与自身免疫性疾病之间的联系。全基因组关联研究（GWAS）和途径分析支持了免疫介导疾病和帕金森病之间的长期关联观察。通过在全基因组方法中应用新的统计框架，验证帕金森病和自身免疫性疾病（即多效性疾病）存在共同遗传风险变异的假设，并确定新的共享遗传变异及其途径（A Witoelar,  et al., 2017.）。

帕金森病患者存在肠道微生物群失调和肠漏的证据，其特征是产短链脂肪酸细菌的减少和产脂多糖细菌的增加，血液脂多糖增加与小肠细菌过度生长和肠漏相关。因为含有脂多糖的细菌是促炎性的，它们破坏肠屏障的完整性。肠道细菌影响帕金森病可能机制包括肠漏导致内毒素血症，脂多糖引起的全身炎症反应、脂多糖与TLR4的结合刺激一系列事件，包括NLRP3炎症活化、线粒体功能障碍和胰岛素抵抗，胰高血糖素样肽1（GLP-1）、脑源性神经营养因子（BDNF）等因子的产生以及肠道糖异生等变化，最终导致神经炎症和神经退行性变（A Jackson, et al., 2019.）。研究表明，PINK1和Parkin通过抑制线粒体抗原的表达在适应性免疫中起关键作用，这表明自身免疫机制参与了帕金森病的病因。在Pink1-/-小鼠中，革兰氏阴性菌的肠道感染涉及线粒体抗原递呈和自身免疫机制，这些机制导致在周围和大脑中建立细胞毒性线粒体特异性CD8+T细胞。肠道感染在帕金森氏病中起到触发事件的作用，这突出了疾病中肠道-大脑轴的相关性（D Matheoud,  et al., 2019.）。

关于帕金森病神经退行性变的肠漏和内毒素假说是随着肠脑轴研究进展对帕金森病发病机制的新的探讨。正常情况下，血浆内脂多糖水平通常较低，但在感染、肠道炎症、特别是小肠细菌过度生长、牙龈疾病和神经退行性疾病期间升高。在健康人的血液中添加这种水平的脂多糖会导致全身炎症和脑小胶质细胞活化。在啮齿动物的血液或身体中添加高水平的脂多糖会引起小胶质细胞的激活、启动和/或耐受、记忆缺陷以及脑突触和神经元的丢失。帕金森病早期肠道通透性增加，脂多糖促进淀粉样β和tau的聚集和以及黑质多巴胺能神经元的丢失，提示脂多糖可能与不同的聚集蛋白协同作用，导致不同的神经退行性疾病。内毒素假说的提出，为预防和治疗帕金森病开辟了新的思路。