Toll样受体

（一）Toll样受体家族

Toll样受体（TLR）家族是识别微生物产生的抗原具有代表性的关键角色。基因组测序项目的进展已经在哺乳动物基因组中鉴定出13个Toll样受体，在人类基因组中鉴定出10个Toll样受体，在小鼠基因组中鉴定出12个Toll样受体。Toll样受体是由胞外结构域、单跨膜螺旋和胞内信号结构域组成的膜受体。胞外结构域具有马蹄形螺线管结构，负责识别各种微生物分子中的常见结构模式。例如， TLR2与TLR1或TLR6复合物识别脂蛋白或脂肽， TLR3识别病毒双链RNA， TLR4-MD-2复合物识别脂多糖， TLR5识别细菌鞭毛蛋白， TLR7或TLR8识别病毒和细菌单链RNA，TLR9识别富含低甲基化DNA的CpG。这些配体的结合导致形成大的受体-接合器复合物，导致细胞因子的产生和分泌。

Toll样受体的发现为了解微生物引起自身免疫性疾病提供了新的见解和研究视角。Toll样受体在暴露于常见致病菌相关分子（包括脂肽、脂多糖和核酸）时诱导先天性和适应性抗菌免疫反应，以及引发自身免疫性疾病。

Toll样受体4（TLR4）是脂多糖不可或缺的受体。TLR4信号由正、负调节因子共同控制，以平衡最佳免疫反应和潜在败血症。脂多糖诱导的Toll样受体4，可显著促进白细胞介素10（IL-10）和转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1, TGFβ1），被激活的TLR4可能导致自身免疫性疾病，TLR4在蛋白或基因水平的上调是狼疮样自身免疫性疾病的致病机制, TLR4信号激活可以打破免疫耐受导致狼疮样肾脏疾病。

Toll样受体是进化上保守的受体，TLRs属于模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs）家族，能识别病原体相关微生物模式（pathogen-associated microbial patterns, PAMP）或危险相关的分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMPs）。只有微生物病原体才表达这些高度保守的结构基序的病原体相关微生物模式。它包括多种细菌细胞壁成分，如脂多糖（LPS）、核酸、肽聚糖（PGN）和脂肽，以及鞭毛蛋白、细菌DNA和病毒双链RNA。阻尼包括细胞内蛋白质，如热休克蛋白以及来自细胞外基质的蛋白质片段。危险相关的分子模式是坏死或死亡细胞释放的内源性分子。有几种细胞内途径介导TLR效应，最重要的是Myd88，它被除TLR3以外的所有TLR激活，TRIF/TICAM被TLR3和TLR4配体选择性激活。Myd88依次激活IRAK4、TRAF6、TAK1、NF-kB和MAP激酶，上调炎症细胞因子和干扰素（IFNs）。TRIF/TICAM依次激活TBK和IRF3，上调IFNβ。TLRs及其效应还依赖于TLRs在给定细胞类型和组织中的细胞分布。TLRs引起信号级联，导致转录因子活化，如AP-1、NF-κB和干扰素调节因子（irf）。TLRs信号转导导致多种细胞反应，包括产生干扰素（IFNs）、促炎细胞因子和调控适应性免疫反应的效应细胞因子。Toll样受体通路在各种自身免疫性疾病中起重要的调节作用。

（二）肠粘膜Toll样受体

Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是一类在先天免疫系统中起关键作用的跨膜非催化性蛋白质。它们是单通道跨膜受体，虽然通常在前哨细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）上表达，但是存在于多种细胞膜上，通过感知微生物对入侵病原体的早期固有免疫应答参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁，对抵御微生物感染起重要作用。Toll样受体根据它们的位置分为两大类：细胞外组指的是位于质膜上的组，而细胞内组则全部位于负责识别核酸的内体室。它们由宿主细胞释放并触发多种细胞内途径，从而产生促炎性细胞因子、趋化因子，以及共同刺激分子的表达，以防止入侵微生物。

肠上皮细胞上Toll样受体的信号转导对肠内稳态至关重要。多个Toll样受体水平在小肠表达的较低，而在结肠上皮细胞表达的水平较高。TLR5的表达仅限于小肠上皮细胞上皮中的Paneth细胞。炎症细胞因子间接诱导肠上皮细胞上Toll样受体。这一完整的TLR在肠上皮细胞中的表达和功能揭示了肠上皮细胞对微生物刺激反应的意外多样性，并与相关的报告菌株一起，为进一步研究先天免疫提供了资源。随着对Toll样受体生物学认识的迅速发展，人们对Toll样受体对自身免疫的影响的认识越来越多。

（三）Toll样受体与肠道微生态

肠道微生物群对免疫系统的发育和调节以及宿主的新陈代谢至关重要。肠道的Toll样受体可感知微生物产物，从而影响全身免疫和代谢。肠道微生态改变可以增加对免疫疾病的易感性，并表现出代谢的改变。Spiljar等人报道两种主要的免疫介导微生物群影响的成分，它们的信号远远超出了它们的局部环境。首先，通过微生物信号激活或抑制Toll样受体（TLRs）可以决定免疫反应的基调，它们参与能量稳态的调节。其次，肠粘膜表面是一种免疫成分，它保护宿主免受致病性侵袭，在通透性方面受到严格的调节，并能影响全身能量平衡。

在正常生理条件下，当肠道中存在足够的抗炎微生物产物时，肠壁受到良好保护，血浆B细胞分泌免疫球蛋白A（IgA）、调节性T细胞（Tregs）和嗜酸性粒细胞。脆弱类杆菌多糖A（PSA）是一种TLR2配体，可促进浆细胞样树突状细胞（pDCs）激活的CD4+T细胞或扩张的Tregs细胞分泌抗炎细胞因子IL-10。在微生物失调的情况下，促炎微生物在肠道中占主导地位，可通过CD103+树突状细胞（DC）或巨噬细胞上的TLR4感受到。当上皮细胞和紧密连接被破坏时，这些微生物可以降解并侵入第二结肠黏液层并逃离肠道。随后，炎症微生物产物，如革兰氏阴性菌的脂多糖，可以通过循环到达远处的器官。脂多糖和脂肪酸在高脂饮食（HFD）下升高，并激活TLR4信号。高脂饮食后的器官特异性效应包括脂肪组织中TLR4和巨噬细胞引诱剂CCL2的上调，从而导致炎症和肥胖。