维生素和矿物质

1、维生素D

维生素D3在肝脏中羟基化为25-羟基维生素D（25（OH）D）和肾脏中羟基化为1,25-二羟基维生素D（1,25（OH）2D）后，活性代谢物可进入细胞，与维生素D受体结合，随后与钙结合蛋白等应答基因结合。1,25（OH）2D3是一种多效性类固醇激素，它与核内受体相互作用，影响许多细胞类型的转录变化，包括肠道、骨骼、乳腺、前列腺、大脑、骨骼肌和免疫系统中的转录变化。1,25-二羟基维生素D3（1,25（OH）2D3）可以保护肠屏障功能免受酒精和多种化学物质对肠粘膜屏障的损伤（S Chen,  et al., 2015.）。

维生素D通过产生抗菌肽，特别是天冬氨酸，在先天免疫系统中起着至关重要的作用。维生素D在呼吸道、皮肤和潜在的肠道健康中起着重要作用。许多自身免疫性疾病，包括多发性硬化、I型糖尿病、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎，都与维生素D缺乏有关。维生素D可能在预防和可能治疗这些疾病方面发挥重要作用（J Bartley. 2010.）。自身免疫性疾病往往有维生素D缺乏的倾向，与肠漏和肠道微生物群和完整性（ E A Yamamoto and T N Jørgensen. 2020.）。

活性维生素D还是一种重要的免疫系统调节因子，通过抑制Th1细胞的发育和功能以及诱导包括Th2细胞在内的其他Th细胞，抑制自身免疫性疾病的发展，包括实验性炎症性肠病、类风湿关节炎、多发性硬化和1型糖尿病（M T Cantorna and B D Mahon. 2005.）。卫生学假说认为，维生素D受体功能已被定位为免疫反应和肠道内稳态的一个关键方面。维生素D、维生素D受体和肠道微生物群之间的相互作用对自身免疫性疾病有重要的作用。维生素D的生物活性形式1，25（OH）2D3是维生素D受体的主要配体，在减轻自身免疫性疾病症状方面发挥了重要作用（A Clark and N Mach. 2015.）。

维生素D的作用可能会超出这些已建立的免疫疾病，包括额外的新作用，如与肠道微生物群的相互作用。对维生素D和免疫的新观点的核心是阐明支撑维生素D和靶免疫细胞之间界面的关键机制。现在已经清楚，维生素D对单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞的作用不受与维生素D的典型内分泌作用相关的代谢途径的限制（M Hewison. 2012.）。

2、维生素A

微量营养素维生素A是指一组对人体健康有多种作用的化合物。这些分子可以调节生物功能，包括发育、视力和肠屏障的调节，可以影响肠粘膜的完整性和免疫功能。

sIgA在粘膜中的运输和/或分泌需要维生素A。视黄酸是维生素A的一种生物活性形式，在粘膜内稳态、控制这些非淋巴组织的耐受性和免疫方面具有重要作用。维生素A具有高度的多效性和复杂性，包括使肠粘膜树突状细胞和巨噬细胞的表型极化，引导T和B细胞的肠道归巢迁移，诱导效应T细胞和Treg亚群分化，调节Th1-Th2细胞的适应性反应。通过影响先天性淋巴细胞在调节粘膜表面内环境平衡中的作用。调节肠道内稳态和粘膜免疫反应的微生物群，其组成也随维生素A状态而变化（S Sirisinha. 2015.）。

维生素A在限制化学性和感染性肠道损伤中的抗炎发挥作用，其水平的升高和降低与视黄醇结合蛋白、肠道脂肪酸结合蛋白、白细胞介素22（IL-22）、CCR9和效应记忆T细胞的测量之间的关系（P H Q S de Medeiros,  et al., 2018.）。

肠道屏障功能可以通过乳酸杆菌等益生菌的肠道定植而增强。维生素A的代谢产物维甲酸可以增加肠道内乳酸杆菌的相对丰度，维甲酸还通过与不同免疫元件的复杂串扰有效地促进免疫。维甲酸信号在不同的环境下驱动着不同的细胞谱系决定以及效应免疫细胞的功能（L Abdelhamid and X M Luo. 2018.）。

3、维生素A和维生素D的协同作用

维生素A和维生素D缺乏会导致微生物群落的多样性降低，增加胃肠道感染或损伤的易感性。维生素A和维生素D受体是宿主表达的核受体，而不是微生物群。维生素A和维生素D介导的肠上皮和粘膜免疫细胞的调节是这些营养素对微生物群影响的基础。维生素A和维生素D调节肠上皮细胞紧密连接蛋白的表达，这对肠屏障功能至关重要。维生素A和维生素D的其他共同功能包括支持产生IL-22的固有淋巴细胞，抑制IFN-？T细胞介导的IL-17，以及粘膜组织中调节性T细胞的诱导。维生素A和D有一些独特的功能，例如，维生素A诱导T细胞上的肠道归巢受体，而维生素D抑制T细胞上的肠道归巢受体。维生素A和维生素D共同调节肠道上皮细胞和黏膜免疫系统，塑造肠道内的微生物群落，以维持体内平衡（M T Cantorna, et al., 2019.）。

4、锌

锌是人体中仅次于铁的第二丰富的微量元素。它在维持机体所有主要生理功能，如新陈代谢、信号转导、细胞生长和分化方面起着关键作用。锌在调节胃肠道屏障功能方面也发挥着重要作用（Guthrie GJ, et al., 2015.）。

锌通过在多个水平上恢复紧密连接蛋白对肠粘膜屏障起到保护作用。首先，补锌在转录水平上诱导紧密连接基因的表达。其次，它阻止了肠上皮顶端紧密连接的解体。第三，补充锌通过增加Aldh2、Aldh1a1和Aldh1b1的表达来增加肠道ALDH的表达和活性，Aldh2、Aldh1a1和Aldh1b1是参与醛清除的3种主要ald，尤其是乙醛。通过增加肠上皮ALDH活性对酒精等有害物质对肠粘膜的损伤（Dunagan M, et al., 2012.）。

在克罗恩病、实验性结肠炎、营养不良和肠道病原体挑战（32-35）等多种疾病条件下，口服补锌可以收紧漏肠，保持肠屏障功能。我们以前的研究表明，锌可以保护肠道组织病理学改变，消除内毒素血症，防止急性酒精中毒对肝脏的损害。酒精诱导的缺锌严重影响小鼠肠屏障功能障碍和内毒素血症和肝损伤的发展，边际缺锌会夸大酒精引起的肠道通透性增高、内毒素血症和酒精性肝损伤，补充锌可通过恢复锌指转录因子HNF-4α和PPARα在肝脏中的功能来逆转酒精性脂肪变性（W Zhong,  et al., 2015.）

炎症和营养不良是已知的锌缺乏的危险因素，一些研究证明了在急性腹泻和实验性结肠炎期间补充锌的有效性。口服锌疗法可以通过调节小肠和结肠的紧密连接来恢复乳糜泻患者的肠道通透性（A Michielan and R D'Incà. 2015.） 补充锌还可以缩短腹泻持续时间，抑制从腹泻粪便标本中分离出的细菌病原体的生长，包括沙门氏菌、肠致病性大肠杆菌和志贺氏菌，这些细菌都是革兰氏阴性菌，含有作为其外膜主要成分的脂多糖（Faiz U, et al., 2011.）。

证明锌可以减少产生内毒素的细菌，而降低肠腔内毒素浓度，从而进一步预防内毒素血症（W Zhong,  et al., 2015.）。