Paneth细胞和受体

1、Paneth细胞

Paneth细胞是小肠隐窝的上皮性颗粒状细胞，是小肠高度分化的上皮细胞，是小肠四大上皮细胞系之一，在那里它们协调许多生理功能。它们作为小肠内微生物密度的调节器，在先天性肠道防御和保护中发挥着重要作用附近的干细胞。Paneth细胞分布于小肠各处，阑尾位于小肠腺体底部。Paneth细胞数量呈上升趋势，最多的细胞数分布于小肠远端。与小肠的其他上皮细胞一样，Paneth细胞起源于腺体底部附近的干细胞区，Paneth细胞从干细胞区向下迁移并在其附近定居。这种与干细胞区的密切关系被认为表明Paneth细胞在保护腺体干细胞免受微生物损伤方面很重要。

每个小肠隐窝中平均有5-12个Paneth细胞，与其他上皮细胞类型不同，它们从干细胞区向下迁移到隐窝基部，在那里它们的寿命相对较长（与肠细胞的3-6天相比为20天）。干细胞还产生三个其他细胞系肠细胞，杯状细胞和肠内分泌细胞多数向上迁移并在绒毛上生长。Paneth细胞充满了许多突出的顶端细胞质颗粒，在细胞刺激下，这些颗粒可以释放到隐窝腔。

Paneth细胞合成并分泌几种抗菌肽，包括溶菌酶、防御素，和分泌型磷脂酶A2（sPLA2）。其中主要是α-防御素的亚型，也被称为cryptdins（“crypt-defensin”）。这些肽对许多潜在的病原体具有抗菌活性，包括一些细菌、酵母菌和贾第虫等。它们的作用机制可能类似于嗜中性α防御素，它能渗透靶细胞膜起作用。上皮细胞下的浆细胞分泌免疫球蛋白，并通过上皮细胞进入肠腔。IgA通过结合细菌和其他抗原提供抗原屏障。这些保护性屏障因子的表达主要受微生物分子配体的先天免疫识别控制。这种屏障功能是特定抗原的特异性，需要事先接触才能产生反应。细菌会导致Paneth和中间细胞释放抗菌肽和蛋白质。Paneth细胞对革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌或其产物、脂多糖、脂磷壁酸、脂质A和壁酰二肽敏感，受刺激分泌杀菌肽，但是对真菌和其它病原体不反应（D A Elphick and Y R Mahida. 2005）。

Paneth细胞分泌的抗菌分子是宿主微生物相互作用的关键介质，包括与定殖微生物群的稳态平衡和肠道病原体的天然免疫保护。Paneth细胞分泌的因子有助于维持和调节上皮干细胞和祖细胞，它们在隐窝中共存，并使小肠上皮再生。Paneth细胞生物学功能紊乱是慢性炎症性肠病的发病机制之一（H C Clevers and C L Bevins. 2013）。

最近的研究发现Paneth细胞和锌转运蛋白在维持健康肠道屏障和小肠微生物群方面的新的作用。Paneth细胞分泌大量的抗微生物酶、细胞因子和激素，并且在回肠中发现越来越多，回肠是小肠中微生物最多的部分。Paneth细胞在分泌颗粒中含有相对大量的锌，推测这种锌可以使这些分泌的大分子达到最佳的稳定和功能。缺锌对小肠完整性的影响，Paneth细胞缺陷导致全身炎症和肠屏障破坏。环境性肠病的特征之一包括Paneth细胞缺陷（M Manary. 2016）。

Paneth细胞是先天免疫防御机制的重要组成部分，但通过与其他细胞的相互作用，参与了适应性免疫的反应。通过在地穴内产生高浓度的抗菌物质，Paneth细胞保护肠干细胞免受潜在致病微生物的损伤，同时通过释放一些信号分子，它们控制这些细胞的重要功能，成为它们生态位的重要组成部分。Paneth细胞影响宿主组织和微生物种群，在维持肠道内稳态方面发挥重要作用（V L Bykov. 2014）。

Paneth细胞防御素表达减少可能是回肠克罗恩病（IBD）的一个亚组的关键致病因素，定植微生物群的变化可能介导了这一致病机制。低水平的Paneth细胞防御素（肠发育正常的特征）也有可能通过与肠道微生物群组成相似的密切联系，使早产儿易患坏死性小肠结肠炎（N H Salzman, et al., 2007）。

2、Paneth细胞模式识别受体

Toll样受体是一种微生物敏感蛋白，对危险信号起着第一反应。TLRs有助于肠上皮细胞从有害外来细菌中识别共生细菌。TLRs的多态性和变异与免疫系统对共生细菌的攻击有关，导致炎症性肠病和结直肠癌。

Paneth细胞通过MyD88依赖的Toll样受体（TLR）激活感知细菌，触发抗菌作用, 释放杀菌颗粒。肠上皮细胞上Toll样受体（tlr）的信号转导对肠内稳态至关重要。TLR5的表达仅限于小肠上皮中的Paneth细胞。肠道类器官实验表明，Paneth细胞或结肠上皮细胞中TLR信号转导诱导了一组核心的宿主防御基因，但这一组不包括抗菌肽，而是由炎症细胞因子间接诱导的。这一完整的TLR在上皮细胞中的表达和功能蓝图揭示了上皮细胞对微生物刺激反应的意外多样性，并与相关的报告菌株一起，为进一步研究先天免疫提供了资源（A E Price, et al., 2018）。Paneth细胞在颗粒中还表达Toll样受体9。Paneth细胞通过TLR9具有前哨作用（sentinel role）。TLR9和TLR3激动剂诱导Paneth细胞脱颗粒，释放抗菌物质。研究Paneth细胞功能的机制，可以作为预防感染和治疗炎症性肠病的途径。