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肠粘膜免疫机制和免疫激活机制

已有 1550 次阅读 2021-2-7 13:14 |个人分类:医学知识|系统分类:论文交流

肠粘膜免疫机制和免疫激活机制

肠道的一个最主要生理功能是消化食物、吸收营养和水,以及消除不必要的食物残渣品;肠道是许多细菌和病毒病原体进入的主要场所,尽管胃肠道持续直接暴露于外界环境和饮食抗原和病原体在胃肠道内有巨大多样的微生物群落。正常情况下,尽管外部环境复杂,肠内稳态可以通过胃肠粘膜屏障维持。大量的绒毛和隐窝形成一个大约400平方米的扩张的上皮表面,允许有效的营养吸收,但也存在大量潜在的有可能让病原体入侵的通道。

肠道内,特别是小肠内,富含营养的食物为细菌等微生物提供了一种理想的培养基,这些微生物既与食物一起摄入,在吸收营养物质的同时,丰富的微生物给肠道提出了巨大的挑战。上皮细胞每隔3-6天就从隐窝底部的多能干细胞中被替换一次,因此对这些干细胞的持续抗菌保护至关重要,因为干细胞的损伤或寄生将对正常消化上皮的维持产生严重后果。

在过去的二十年里,人们越来越认识到肠屏障功能紊乱与自身免疫和炎症疾病的发展之间的联系。近年来对肠屏障功能的分子组成和调控的研究进展对了解先天性和适应性免疫与肠上皮屏障功能之间的相互作用,以及外源性因素对肠屏障功能的影响取得了很大的进展。临床和实验证据,证明肠上皮屏障功能障碍是导致炎症性疾病(包括食物过敏、炎症性肠病和乳糜泻)易感性的主要因素。肠粘膜屏障破坏虽然在疾病发生和发展中起作用,但单纯肠粘膜屏障损坏不足以导致疾病的发展。疾病的发生和发展需要肠粘膜免疫系统的参与。肠粘膜上皮细胞、免疫细胞和免疫细胞之间的相互作用具有关键作用,肠腔微环境在维持肠内稳态中的作用。

一、肠粘膜的免疫防御机制

肠道粘膜免疫系统是人体最大的免疫系统。小肠粘膜表面通过解剖和免疫防御机制,对病原体入侵和不利抗原进入机体具有特异性和非特异性保护作用。肠粘膜免疫系统维持肠道内稳态和保护宿主免受感染性病原体的侵袭,消除有害的非自身抗原,但它允许共生细菌在肠道内同居,并允许饮食非自身抗原通过粘膜表面进入人体,保持人与肠道微生态的和谐。

肠道免疫系统有不同的免疫诱导和效应位点,包括固有免疫细胞,如树突状细胞(DC)、巨噬细胞和最近鉴定的固有淋巴细胞和广泛存在于固有层的适应性淋巴细胞(即效应T细胞和产生IgA的浆细胞)的统称。免疫效应位点还包括一种独特的T细胞亚群,它插在上皮层中,称为上皮内淋巴细胞。肠相关淋巴组织是由B细胞滤泡组成的免疫诱导位点,其生发中心被T细胞区包围。这些淋巴滤泡有时以聚集形式存在,如小肠的派尔斑(PPs)、盲肠斑和结肠斑。在人类中,PPs由数百个淋巴滤泡组成,在回肠末端聚集成椭圆形。还有数百个孤立的淋巴滤泡,以单个结构的形式散布在小肠和结肠中。

调节人体的生理和免疫活性由独特的肠道粘膜免疫系统呈网络样结构,通过一套复杂的免疫机制维持体内平衡,包括肠道相关淋巴组织gut-associated lymphoid tissue, GALT)、或Peyer's斑片(Peyer's patches,PPs)、粘膜免疫细胞(如Th1、Th2、Th17、Tfh和Treg细胞)、细胞因子(如IL-10)、趋化因子(如CCR9)、抗菌肽(如防御素)、分泌性IgA和共生细菌等参与这种独特的肠道粘膜稳态的构建。肠道粘膜免疫网络在主动免疫(对抗病原体和有害的非自身抗原)、肠道内的共生菌和免疫耐受(对抗共生菌群和膳食抗原)之间保持着良好的平衡,从而维持肠道健康的稳态。任何破坏肠道粘膜免疫稳态成分的因素都可能通过激活肠粘膜免疫导致各种免疫疾病,理解肠道粘膜免疫和稳态是理解自身免疫疾病、开发预防和治疗方法的关键。

肠粘膜的适应性免疫系统主要可分为诱导部位,肠粘膜表面抗原刺激原始T淋巴细胞和B淋巴细胞,效应部位,抗原敏感细胞外渗和分化。效应部位包括固有层和上皮,分泌性IgA(sIgA)。粘膜免疫系统则主动从粘膜表面采集抗原,对无害物质和共生细菌具有耐受性。粘膜免疫的诱导部位包括称为粘膜相关淋巴组织的有组织淋巴滤泡,这些淋巴滤泡可能单独出现或聚集在派尔斑(Peyer's Patches)或阑尾中,以及引流淋巴结滤泡相关上皮。 M细胞,将腔抗原运输到滤泡的穹顶区,抗原呈递树突状细胞(DC)和淋巴细胞共存。树突状细胞也在肠道上皮细胞之间传递过程,而不干扰紧密连接的完整性和样本共生和致病性肠道细菌。

肠粘膜中有几个专门的适应和检查点(adaptations and checkpoints),可以根据威胁来调节免疫反应,防止对人类肠道中数以万亿计的共生微生物起过度反应。肠上皮通常为大分子、细菌产物和食物抗原提供有效的屏障,在遗传易感个体中,肠道内的物质会触发过度的粘膜免疫激活和细胞因子释放(如IL-13、TNF、IFN-γ),从而激活两种不同的跨膜紧密连接通量途径。它们被称为孔和漏两种途径,分别被IL-13和TNF选择性激活。紧密连接的通透性增加可能导致大分子从管腔进一步转移到固有层并增强粘膜免疫激活。如果没有适当的调控信号,这种恶性循环可能会演变成疾病。




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