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影响内在固有屏障的因素和结果

已有 1671 次阅读 2021-2-7 13:11 |个人分类:医学知识|系统分类:科研笔记

影响内在固有屏障的因素和结果

紧密连接通过改变这些不同蛋白质组成或丰度来进行生理和病理生理调节。涉及紧密连接蛋白组成变化的主要病理生理条件是:(1)病原体与紧密连接蛋白结合产生的影响;(2)炎症和感染改变紧密连接蛋白的组成;(3)癌症改变紧密连接蛋白的表达。

当紧密连接蛋白受到上述影响或在许多疾病中有基因缺陷,可能导致三种结果:(1)细胞旁转运受损,例如导致肾脏中的镁、钾等阳离子流失;(2)溶质和水的细胞旁转运增加,如导致肠内漏流性腹泻;(3)通透性增加致大分子,如不需要的肠道病原体吸收,促进炎症和自身免疫过程,导致自身免疫性疾病的发生和发展。具有选择性通透性的紧密连接蛋白在决定肠粘膜通透性起重要作用,可诱导或加重疾病。

(二)肠上皮的外在屏障

肠粘膜的外源性屏障包括分泌物和其他成分,它们不是上皮的物理部分,但是影响上皮细胞肠维持肠粘膜屏障功能。肠上皮细胞的正常增殖以及损伤引起的增殖受大量内分泌和旁分泌因子的影响。有几种肠道激素能提高增殖率。不同形式的上皮损伤可以导致细胞增殖的增强或抑制。当肠上皮受到有限的和局灶性的损伤后,例如在胃肠道粘膜活检后,愈合是迅速的,避免了长期的伤害。上皮屏障的这种快速重建部分是由于快速恢复反应,存活的上皮细胞在增殖产生新细胞之前扩散到基底膜。对肠上皮的局部营养素在细胞动力学中也起着重要作用。

1、粘蛋白

粘蛋白是屏障功能中必不可少的细胞外成分:粘液在管腔内容物和上皮层之间提供一层保护。在结肠中,粘液组织为粘液双层,由粘附的内层和松散的分离外层组成,而小肠中只有一个分离层。粘液对共生细菌是不可渗透的,但形成结肠外层的粘液除外。粘蛋白是由杯状细胞产生和释放的高度糖基化蛋白质,其结构、功能和表达部位各不相同。例如,蛋白质结构域的差异将锚定在上皮层的跨膜粘蛋白与分离的凝胶形成粘蛋白区分开来。显性肠粘蛋白基因Muc2的缺失导致粘膜损伤和腹泻。粘蛋白分子上丰富的碳水化合物与细菌结合,有助于防止肠道微生物在肠上皮定植,并通过引起聚集,加速清除。亲水分子在粘液中的扩散比在水溶液中的扩散要低得多,水溶液可以延缓各种损伤性化学物质(包括胃酸)向上皮表面的扩散。

2、三叶蛋白

三叶蛋白(Trefoil proteins)是一类小肽,由肠粘膜杯状细胞大量分泌,形成保护性粘液层,覆盖顶端表面,限制上皮细胞与微生物和较大分子(如食物颗粒)的直接相互作用,加强肠道屏障的作用。它们独特的分子结构似乎使它们对蛋白水解酶的破坏具有抵抗力。三叶肽在粘膜完整性、损伤修复和限制上皮细胞增殖方面发挥重要作用。他们保护上皮细胞免受有毒化学品和药物的侵害。三叶蛋白似乎也是上皮损伤修复修复修复期的一个中心环节,上皮细胞从伤口边缘变平并迁移到裸露的区域。三叶基因靶向缺失的小鼠表现出对轻度化学损伤和延迟粘膜愈合的过度反应。

3表皮生长因子

表皮生长因子(EGF)是一种53个氨基酸的多肽的肠道调节激素,在维持肠粘膜屏障中起重要作用,起到调节肠上皮细胞的生长、存活、迁移、凋亡、增殖和分化的作用。肠损伤后上皮细胞的再生和器官功能恢复的关键。表皮生长因子由唾液和十二指肠腺分泌,作用在受体上,激活Ras/MAPK、PI3K/AKT、PLC-γ/PKC和STATS信号通路刺激肠粘膜上皮细胞增殖。

另外,成纤维细胞生长因子和肝细胞生长因子,在实验模型中已被证明能促进肠道溃疡的愈合。

4、前列腺素

前列腺素,特别是前列腺素E2和前列腺素,对肠道上皮细胞具有“细胞保护”作用。在许多哺乳动物中,一个常见的临床相关性是阿司匹林和其他抑制前列腺素合成的非甾体抗炎药(NSAIDs)的使用通常与糜烂和溃疡有关。前列腺素是由花生四烯酸在环氧化酶的作用下在粘膜内合成的。它们的细胞保护作用似乎是由刺激粘膜粘液分泌,增加粘膜血流量。

5、一氧化氮

一氧化氮(NO)在粘膜完整性和屏障功能中起关键作用。天然免疫效应分子肿瘤坏死因子而诱导型一氧化氮合酶(iNOS)是IgA+浆细胞稳态和感染过程中维持细胞内稳态所必需的。

一氧化氮由精氨酸通过一氧化氮合成酶(NOS)的三种异构体之一的作用合成的。在一些模型中,NO供体显著减少了由有毒化学品(例如乙醇)引起的粘膜损伤的严重程度,或与缺血和再灌注相关。一氧化氮是一把双刃剑,在一些消化系统疾病NO也有助于粘膜损伤。一氧化氮合酶抑制剂用于治疗一氧化氮过多产生并导致粘膜损伤的情况。

肠屏障丧失很可能在疾病进展中发挥重要作用,成功应对与了解屏障丧失相关的挑战可能有助于治疗许多疾病。小肠上皮细胞的保护能力相对较弱,容易受到损伤。保持完整的上皮细胞对屏障的完整性至关重要。任何导致粘膜屏障的破坏的因素,都会导致肠道内的毒素物质、微生物和大分子物质进入血液循环,都可能使疾病升级为全身性疾病。许多系统性疾病过程会导致肠道屏障受损,从而进一步加剧已经受损的系统。了解肠屏障的性质有助于从更深层次理解疾病的发生、发展和转化,并有助于预防或采取由针对性的积极治疗。

关于肠粘膜屏障可以总结为(Cummings JH, et al., 2004):

1)粘膜屏障是一种复杂的结构,它将内部环境与腔内环境分开。

2) 物理上,屏障包括从血管内皮细胞到上皮细胞衬里的细胞和基质成分,以及粘液层,粘液层由各种粘膜分泌物(即粘液、三叶肽和表面活性剂脂质)相互作用形成的凝胶组成。

3) 除了物理屏障外,还存在一种化学屏障,由消化分泌物、抗菌肽和其他细胞产物(细胞因子、炎症介质等)组成。

4) 肠道微生物群也可以被认为是一个屏障。

5) 最后,免疫功能和运动促进了屏障。




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1/1 | 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤濠€閬嶅焵椤掑倹鍤€閻庢凹鍙冨畷宕囧鐎c劋姹楅梺鍦劋閸ㄥ綊宕愰悙宸富闁靛牆妫楃粭鎺撱亜閿斿灝宓嗙€殿喗鐓¢、鏃堝醇閻斿弶瀚奸梻浣告啞缁诲倻鈧凹鍣i崺銏″緞閹邦厾鍘卞┑鈽嗗灠閻忔繃绂嶉崷顓犵<妞ゆ棁鍋愭晶锔锯偓瑙勬礀閵堟悂骞冮姀銏㈢煓闁割煈鍠曠槐鐔封攽閻樻剚鍟忛柛鐘愁殜閵嗗啴宕ㄩ鍥ㄧ☉铻栭柛娑卞幘椤︻噣姊洪幐搴㈢闁稿﹤缍婇幃锟犲Ψ閿斿墽鐦堥梻鍌氱墛缁嬫帡鏁嶅鍡曠箚闁圭粯甯楅幉鍝ョ磼鏉堛劌娴柟顔规櫊閹粌螣閻撳孩閿繝鐢靛剳缁茶棄煤閵堝鏅濇い蹇撴噸缁诲棝鏌涢锝嗙婵$偘绮欓弻娑㈠箛閵婏附鐝曢梺鍝勬閸楀啿顫忕紒妯诲闁告稑锕ラ崕鎾绘⒑瑜版帗鏁遍柛銊ユ贡濡叉劙鎮欑€涙ê顎撻梺鍛婃尭瀵墎绱炴惔銊︹拺闁诡垎鍛啈濡炪値鍋勯ˇ顖炴偩闁垮绶為柟閭﹀幘閸橆亝绻濋悽闈涗粶闁诲繑绻堝畷婵嗏堪閸喓鍘藉┑鐘绘涧鐎氼剟鎮橀崣澶嬪弿濠电姴鍟妵婵嬫煙椤旀儳鍘寸€殿喖鐖奸獮鎰償椤斿吋鏆忛梻鍌氬€烽懗鍫曞箠閹捐鍚归柡宥庡幖缁狀垶鏌ㄩ悤鍌涘:1 | 濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忛柣鎴f閺嬩線鏌涘☉姗堟敾闁告瑥绻橀弻锝夊箣濠垫劖缍楅梺閫炲苯澧柛濠傛健楠炴劖绻濋崘顏嗗骄闂佸啿鎼鍥╃矓椤旈敮鍋撶憴鍕8闁告梹鍨甸锝夊醇閺囩偟顓洪梺缁樼懃閹虫劙鐛姀銈嗏拻闁稿本鐟︾粊鐗堛亜椤愩埄妲搁柣锝呭槻铻i悶娑掑墲閻忓啫鈹戦悙鏉戠仸缁炬澘绉归、鏇熺鐎n偆鍘梺鍓插亝缁诲啴宕幒妤佺厸闁告劑鍔庢晶娑㈡煛閸涱喚鍙€闁哄本绋戦埥澶愬础閻愯尙顔戞繝鐢靛仜閻楀﹪鎮¢垾鎰佹綎闁惧繐婀遍惌娆愮箾閸℃ê鍔ら柛鎾存緲椤啴濡堕崱妤冧淮濡炪倧绠撳ḿ褔顢氶敐鍡欑瘈婵﹩鍘藉▍婊堟⒑閸涘﹦鈽夐柛濠傤煼瀹曠増鎯旈妸銉у幒闁瑰吋鐣崝宀€绮诲杈ㄥ枑閹兼惌鐓堥弫濠囨煕閺囥劌鐏¢柣鎾寸☉椤法鎹勯悜姗嗘!濠电偛鎳庡Λ娑氭閹烘梹瀚氶柤纰卞墮椤e搫顪冮妶搴′簻缂佺粯锕㈤獮鏍捶椤撶喎鏋傞梺鍛婃处閸嬪棝鏁嶈箛娑欌拻濞撴埃鍋撴繛浣冲嫮浠氶梻浣呵圭€涒晠鎮¢敓鐘茬畺闁汇垻枪椤懘鏌曢崼婵囶棏闁归攱妞藉娲嚒閵堝懏鐎惧┑鐘灪閿氶柍缁樻崌閸╋繝宕ㄩ鎯у箥闂備礁鎲¢崹顖炲磹閺嶎偀鍋撳鐐 | 濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忛柣鎴f閺嬩線鏌涘☉姗堟敾闁告瑥绻橀弻锝夊箣閿濆棭妫勯梺鍝勵儎缁舵岸寮婚悢鍏尖拻閻庨潧澹婂Σ顔剧磼閻愵剙鍔ゆい顓犲厴瀵鏁愭径濠勭杸濡炪倖甯婇悞锕傚磿閹剧粯鈷戦柟鑲╁仜婵″ジ鏌涙繝鍌涘仴鐎殿喛顕ч埥澶愬閳哄倹娅囬梻浣瑰缁诲倸螞濞戔懞鍥Ψ瑜忕壕钘壝归敐鍛儓鐏忓繘姊洪崨濠庢畷濠电偛锕ら锝嗙節濮橆厼浜滈梺绋跨箰閻ㄧ兘骞忔繝姘厽閹艰揪绲鹃弳鈺呭几椤忓嫧鏀介柍銉ㄥ皺閻瑦鎱ㄦ繝鍐┿仢鐎规洦鍋婂畷鐔碱敆閳ь剙鈻嶉妶鍥╃=濞达絿鐡旈崵娆撴煟濡や焦灏い鏇稻缁绘繂顫濋鈹炬櫊閺屾洘寰勯崼婵堜痪闂佸搫鍊甸崑鎾绘⒒閸屾瑨鍏岀痪顓炵埣瀹曟粌鈹戠€n偅娅旂紓鍌氬€烽悞锕傚礉閺嶎厽鍎庢い鏍ㄥ嚬濞兼牗绻涘顔荤盎鐎瑰憡绻傞埞鎴︽偐閹绘帩鍔夐梺浼欑悼閸忔﹢骞冨Δ鍛濠㈣泛锕f竟鏇㈡⒒娴e摜绉烘俊顐ユ硶缁牊鎷呴搹閫涚瑝闂佸搫绉查崝瀣崲閸℃稒鐓忛柛顐g箓閳ь剙鎲$粋宥嗐偅閸愨斁鎷洪柣搴℃贡婵敻藟婢跺浜滈柨鏃囶嚙閻忥箓鏌涢埞鍨仼妞ゆ挸銈稿畷鍗炍熼懖鈹倝姊绘笟鈧ḿ褑鍣归梺鍛婁緱閸ㄦ壆鏁幒鏃傜=闁稿本鑹鹃埀顒勵棑缁牊绗熼埀顒€鐣烽幇鏉夸紶闁靛/鍛帬闂備礁婀遍搹搴ㄥ窗閹捐纾婚柟瀛樼贩瑜版帒绀傞柛蹇氬亹缁嬪洭姊绘担绋胯埞婵炲樊鍙冨濠氭晲婢跺﹥顥濋梺鍦圭€涒晠宕曢幘缁樺€垫繛鍫濈仢閺嬬喎鈹戦悙璇у伐妞ゎ偄绻掔槐鎺懳熺拠宸偓鎾绘⒑閹呯闁硅櫕鎸剧划顓㈠灳閺傘儲鏂€闂佺粯鍔栬ぐ鍐棯瑜旈弻锝呂旈崘銊愩垽鏌i敐鍥у幋妤犵偛娲鍫曞箰鎼达紕銈跺┑锛勫亼閸婃牠骞愰懡銈囩煓闁瑰鍋熼々鏌ユ煟閹伴潧澧柛娆忕箲娣囧﹪顢涘⿰鍐ㄤ粯婵炲瓨绮撶粻鏍箖濡も偓椤繈鎮欓鈧锟� | 濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忛柣鎴f閺嬩線鏌涘☉姗堟敾闁告瑥绻橀弻锝夊箣閿濆棭妫勯梺鍝勵儎缁舵岸寮婚悢鍏尖拻閻庨潧澹婂Σ顔剧磼閻愵剙鍔ゆい顓犲厴瀵鏁愭径濠勭杸濡炪倖甯婇悞锕傚磿閹剧粯鈷戦柟鑲╁仜婵″ジ鏌涙繝鍌涘仴鐎殿喛顕ч埥澶愬閳哄倹娅囬梻浣瑰缁诲倸螞濞戔懞鍥Ψ瑜忕壕钘壝归敐鍛儓鐏忓繘姊洪崨濠庢畷濠电偛锕ら锝嗙節濮橆厼浜滈梺绋跨箰閻ㄧ兘骞忔繝姘厽閹艰揪绱曟禒娑㈡煟閳╁啯绀堢紒顕嗙到铻栭柛娑卞枓閹锋椽鏌℃径灞戒沪濠㈢懓妫濊棟闁挎洖鍊归崐鍨叏濮楀棗浜滅€规挸妫涢埀顒侇問閸犳盯顢氳閸┿儲寰勯幇顒夋綂闂佺粯蓱瑜板啰绮婇鈧缁樼瑹閳ь剙岣胯閻忔瑩姊虹粙鎸庡攭濞存粠鍓涢崚鎺旂磼濡偐鐦堝┑顔斤供閸樻悂骞忓ú顏呪拺闁告稑锕﹂埥澶嬵殰椤忓懏缍戦柍缁樻崌瀵挳鎮╅顫闂佺ǹ绻愰ˇ顖涚妤e啯鈷戠憸鐗堝笚閿涚喓绱掗埀顒佹媴閾忛€涚瑝闂佸搫绉查崝瀣崲閸℃稒鐓忛柛顐g箓閳ь剙鎲$粋宥嗐偅閸愨斁鎷洪柣搴℃贡婵敻藟婢跺浜滈柨鏃囶嚙閻忥箓鏌涢埞鍨仼妞ゆ挸銈稿畷鍗炍熼懖鈹倝姊绘笟鈧ḿ褑鍣归梺鍛婁緱閸ㄦ壆鏁幒鏃傜=闁稿本鑹鹃埀顒勵棑缁牊绗熼埀顒€鐣烽幇鏉夸紶闁靛/鍛帬闂備礁婀遍搹搴ㄥ窗閹捐纾婚柟瀛樼贩瑜版帒绀傞柛蹇氬亹缁嬪洭姊绘担绋胯埞婵炲樊鍙冨濠氭晲婢跺﹥顥濋梺鍦圭€涒晠宕曢幘缁樺€垫繛鍫濈仢閺嬬喎鈹戦悙璇у伐妞ゎ偄绻掔槐鎺懳熺拠宸偓鎾绘⒑閹呯闁硅櫕鎸剧划顓㈠灳閺傘儲鏂€闂佺粯鍔栬ぐ鍐棯瑜旈弻锝呂旈崘銊愩垽鏌i敐鍥у幋妤犵偛娲鍫曞箰鎼达紕銈跺┑锛勫亼閸婃牠骞愰懡銈囩煓闁瑰鍋熼々鏌ユ煟閹伴潧澧柛娆忕箲娣囧﹪顢涘⿰鍐ㄤ粯婵炲瓨绮撶粻鏍箖濡も偓椤繈鎮欓鈧锟� | 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鎯у⒔閹虫捇鈥旈崘顏佸亾閿濆簼绨奸柟鐧哥秮閺岋綁顢橀悙鎼闂侀潧妫欑敮鎺楋綖濠靛鏅查柛娑卞墮椤ユ艾鈹戞幊閸婃鎱ㄩ悜钘夌;闁绘劗鍎ら崑瀣煟濡崵婀介柍褜鍏涚欢姘嚕閹绢喖顫呴柍鈺佸暞閻濇洟姊绘担钘壭撻柨姘亜閿旇鏋ょ紒杈ㄦ瀵挳鎮㈤搹鍦闂備焦鐪归崹钘夅缚瑜嶉悺顓㈡⒒娴g懓顕滄繛鎻掔箻瀹曟劕鈹戠€n亞鐣洪悷婊勬煥閻g兘宕¢悙鈺傜€婚棅顐㈡祫缁查箖藟閿熺姵鈷戦柤濮愬€曞瓭濠电偠顕滄俊鍥╁垝婵犲洤绠绘い鏃囧亹閸濇绻涚€电ǹ孝妞ゆ垵妫濋幃锟犳偄闂€鎰畾濡炪倖鐗楃喊宥夊箚閸垻纾奸柣娆愮懃濞诧箓鎮″▎鎾寸厱闊洦娲栫敮璺衡攽椤旇偐澧涚紒缁樼洴閹虫繈鏌囬敃鈧▓顓㈡⒑鐎圭媭娼愰柛銊ョ秺閸┾偓妞ゆ帒锕︾粔鐢告煕鐎Q冧壕闂備礁缍婇弨鍗烆渻娴犲钃熼柨婵嗩槹閸嬫劙鏌涜箛鎾村殌闁糕晛鎳樺娲川婵犲啰鍙嗛梺鍏兼た閸ㄥ爼宕洪姀鐙€鍚嬪璺猴功閻も偓闂備胶绮〃鍛存偋韫囨稑鍌ㄩ柣銏犳啞閳锋垿鏌涘☉姗堝伐闁诲繒鍠栭弻娑欑節閸愵亜鈷堥梺閫炲苯澧柣鏃戝墴楠炲繘鏁撻敓锟� | 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳婀遍埀顒傛嚀鐎氼參宕崇壕瀣ㄤ汗闁圭儤鍨归崐鐐烘偡濠婂啰绠荤€殿喗濞婇弫鍐磼濞戞艾骞堟俊鐐€ら崢浠嬪垂閸偆顩叉繝闈涱儐閻撴洘绻涢崱妤冪缂佺姴顭烽弻鈥崇暆閳ь剟宕伴幘鑸殿潟闁圭儤顨呴~鍛存煟濡櫣锛嶅ù婊庝簽缁辨捇宕掑▎鎺戝帯婵犳鍣g粻鏍晲閻愭潙绶為柟閭﹀劦閿曞倹鐓曢柡鍥ュ妼閻忕姷绱掗悩宕囨创闁哄本鐩、鏇㈡晲閸℃瑯妲版俊鐐€曟鍝ョ矓閻熼偊娼栭柧蹇撴贡閻瑦绻涢崱妯哄姢闁告挾鍋撶换娑氣偓娑欋缚閻倕霉濠婂簼绨绘い鏇悼閹风姴霉鐎n偒娼旈梻渚€娼х换鎺撴叏閸儱惟闁挎棁妗ㄧ花濠氭⒑閸濆嫬鈧悂鎮樺┑鍫㈢闁哄秲鍔嶉崣蹇涙偡濞嗗繐顏存繛鍫熺矒閺岀喖顢欓悡搴⑿╁Δ妤婁簷閸楀啿鐣烽妸鈺婃晣鐟滃骸袙婢舵劖鈷戞慨鐟版搐閻掓椽鏌涢妸鈺€鎲鹃柕鍡楀暞缁绘繈宕掗妶鍛吙闂備礁鎼悮顐﹀磿鏉堚晝涓嶉柣鐔稿櫞瑜版帗鏅查柛娑卞枦绾偓闂備礁鎲¢悷銉ノ涘┑鍡╂綎闁惧繐婀辩壕鍏间繆椤栨繂鍚规い锔哄劦濮婅櫣绮欓崠鈥充紣濠电姭鍋撻梺顒€绉撮悞鍨亜閹哄秷鍏岄柛鐔哥叀閺岀喖宕欓妶鍡楊伓

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