肠道屏障功能、肠道微生物群和肝脏疾病

1、肠道屏障和肝脏疾病

肠上皮是主要的保护屏障，用于保持肠道的可靠性和保护宿主免受生态系统的破坏。上皮由称为紧密连接的抵抗的、闭塞的细胞内连接组成。紧密连接共存于细胞顶端，由信号分子、跨膜蛋白和膜相关支架蛋白组成，这些蛋白将紧密连接锚定到肌动蛋白细胞骨架上。紧密连接跨膜蛋白包括紧密连接相关的MARVEL蛋白（TAMP）、claudins和连接粘附分子（JAMs）。TAMPs、claudins和JAMs连接支架蛋白，如zonula occluddens 1（ZO-1）、ZO-2和ZO-3，它们将它们连接到肌动蛋白细胞骨架。此外，肠上皮通过一层致密的粘液膜得到强化，粘液膜包含称为粘蛋白（MUCs）的糖基化糖蛋白，主要由被认为是杯状细胞的特定上皮细胞产生。MUC2主要分泌，而MUC1、MUC3和MUC4是跨膜蛋白，在结肠中以双重系统发挥作用，包括内部厚层和有限的微生物以及结肠微生物群所在的外层。粘膜上皮与肠腔内容物和肠道微生物群稳定相互作用，这是可变的和动态的。

肠道微生物群是包括了细菌、古细菌、真菌、原生动物，以及病毒。他们参与了存在于我们肠道中的微生物群与某些生理和病理条件下的微生物群之间的网络。微生物群包括微生物群内的所有遗传物质。这也被称为微生物群的元基因组。

短链脂肪酸是肠上皮细胞重要的能量基础，也是维持肠道健康的重要信号化合物。短链脂肪酸可以到达体循环，并与外周组织中的细胞受体相关。醋酸盐是大多数厌氧细菌碳水化合物发酵的重要产物，而丙酸和丁酸则是通过碳水化合物或蛋白质发酵通过不同的菌群产生的。

肝脏控制人体肠道的全身代谢和化合物的扩散，此外，还控制多种激素和免疫反应。肝脏和肠道之间的相互作用由胆汁酸协助，胆汁酸介导维生素和膳食脂肪的结合，并作为受体的配体结合，如法森类X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（或TGR5），控制肠肝分布。

2、肠道微生物与肝病

病理条件如毒素或肠道炎症可对屏障通透性产生负面影响，这可能有利于管腔细菌及其产物的易位,称为病原体相关分子模式。Toll样受体对病原体相关分子模式的识别是先天免疫系统的一个关键点，使其能够对入侵的病原体做出快速反应。

肝脏疾病常常与肠通透性增加有关。肠道屏障的破坏使微生物产物和活菌从肠腔转移到肠外器官。来自肠道的大部分静脉血流入门静脉循环，这是双肝血供的一部分。因此，肝脏是人体中第一个不仅遇到被吸收的营养物质，而且还遇到肠源性细菌和病原体相关分子模式的器官。长期暴露于高水平的病原体相关分子模式与早期疾病进展和晚期肝病（肝硬化）的感染性并发症有关（Wang, et al. 2015.）内毒素血症、脂多糖增加、肝脏炎症以及革兰氏阴性菌（尤其是变形杆菌），以及肠道微生物衍生的化合物及其影响的信号通路可能与肝脏疾病，特别是非酒精性脂肪肝的进展有关。

病原体相关分子模式的释放也会影响其他器官，包括大脑和肾脏。在这种情况下，肠道细菌发酵蛋白质和氨基酸会产生过量的潜在有毒化合物，如氨。在肠屏障和免疫功能障碍的形成过程中，这些副产物参与了包括肝性脑病在内的肝硬化并发症的发病机制。富含氨的血液通过门静脉循环到达肝脏进行解毒，但是，当发生高氨血症时，微生物模式识别受体（如Toll样受体）的表达也会上调，从而激活免疫反应。

非酒精性脂肪肝的特点是肝脏脂肪堆积，可发展为更严重和不可逆的疾病，如非酒精性脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化或肝细胞癌。限制饮食和通过体育活动减肥是目前非酒精性脂肪肝的治疗方法之一。非酒精性脂肪性肝炎是一种比非酒精性脂肪肝更严格的肝病类型，除脂肪变性外，还可观察到肝脏炎症。临床前和临床研究中描述的血清/血浆中分泌的蛋白质磷酸葡萄糖异构酶是一种很有前途的脂肪肝疾病区分非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的标志物。

酒精摄入是肝硬化的主要原因之一。这导致许多症状的演变，如脂肪变性、炎症和纤维化，目前是全球第11位最常见的死亡原因，而肝细胞癌是第16位最常见的死亡原因。事实上，肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年上升。这两种疾病加起来造成全世界总死亡人数的3.5%。

自身免疫性肝炎是一种坏死性炎症性疾病，其原因尚不清楚，可侵袭所有年龄段的儿童和成人。其发病率估计为每100,000人/年1-2例，而患病率为每100,000人10-30例。

在儿童时期，由于垃圾食品消费等生活方式的改变，非酒精性脂肪肝在世界范围内呈上升趋势，成为全球性的公共卫生问题。事实上，世界上五分之一的儿童已经受到影响。运动能显著降低非酒精性脂肪肝患者的肝脏脂肪。同样地，12个月的训练改变会降低成人非酒精性脂肪肝患者肝脏中的脂肪和酶活性。一些基于草药的治疗方法也显示出了进步，尽管实验还没有在人类身上实现。一些例子包括piceatannol，一种白藜芦醇的二苯乙烯类代谢物，对HepG2肝细胞具有抗氧化和抗炎作用，以及MIT，一种包含麻黄、人参和泽泻的草药配方，它改善了小鼠的非酒精性脂肪性。