有关肠漏和抑郁的几项研究

肠道微生物群与中枢神经系统之间的联系对理解应激相关精神疾病的病理生理学和对其治疗也有可能产生影响。因此，肠道微生物组及其对宿主屏障功能的影响被定位为脑肠轴内的关键节点。肠道通透性增加，即所谓的“肠道渗漏”，或“肠漏”会促进肠道微生物，包括致病菌、细菌的代谢产物、毒素或脂多糖从肠腔转移到固有层和肠系膜淋巴结，特别是在异常免疫反应的情况下，它们可能会进入体循环。越来越多的临床前证据表明，肠道微生物群可以通过免疫、内分泌和神经途径调节大脑的发育、功能和行为。肠漏可能是抑郁症等疾病中观察到的慢性低度炎症的基础，肠道微生物群在调节肠道通透性方面起着关键作用。

Bailey等人报道暴露于社会应激源可改变肠道微生物群的结构：应激源诱导免疫调节的意义。他们的研究表明，应激源暴露会影响微生物群的稳定性，并导致细菌移位。为了确定这种微生物群是否有助于应激源诱导的免疫增强，他们将小鼠暴露于一种称为社会干扰的社会应激源中，这种应激源可增加循环细胞因子，并使先天免疫系统的反应性增强。应激源暴露显著改变了微生物群落结构，特别是在应激源暴露后立即评估微生物群落时。最显著的是，应激源暴露降低了类杆菌属细菌的相对丰度，同时增加了梭状芽孢杆菌属细菌的相对丰度。应激源还增加了循环中IL-6和MCP-1的水平，这与应激源诱导的三个细菌属（即粪球菌属、假丁酸菌属和多利亚菌属）的变化显著相关。在后续实验中，用抗生素鸡尾酒治疗小鼠，以确定减少微生物群是否能消除应激源引起的循环细胞因子的增加。在抗生素治疗的小鼠中，暴露于社会干扰不能增加IL-6和MCP-1。这些数据表明，暴露于社会干扰会显著影响肠道中的细菌数量，同时也显著地表明，微生物群是应激源诱导的循环细胞因子增加所必需的。

Subero等人提出抑郁症和炎症性肠病之间的共病可以由免疫炎症、氧化和亚硝化应激、色氨酸分解代谢和肠脑通路解释。抑郁症的本质被认为是激活的免疫炎症、氧化和亚硝化应激途径的临床表现，包括色氨酸分解代谢、自身免疫和肠脑途径。氧化和亚硝化应激通路与炎症性肠病的发病机制相似。炎症性肠病患者抑郁患病率的增加与生活质量的降低和发病率的增加有关，突出了抑郁在调节炎症性肠病病理生理学中的作用炎症性肠病。两种疾病之间共同的氧化和亚硝化应激表现为促炎细胞因子水平的增加，如白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-α、IL-6的反式信号传递；Th-1和Th-17样反应；新喋呤和可溶性IL-2受体水平；阳性急性期反应物（结合珠蛋白和C-反应蛋白）；细胞凋亡水平的降低阴性急性期反应物（白蛋白、转铁蛋白、锌）和抗炎细胞因子（IL-10和转化生长因子-β）；氧化和亚硝化应激增加，脂质、蛋白质和DNA受损；一氧化氮（NO）和诱导型一氧化氮合酶生成增加；血浆色氨酸降低，色氨酸分解代谢水平升高；自身免疫反应；增加细菌移位。因此，抑郁症中氧化和亚硝化应激过程的增强与炎症性肠病的生物学基础重叠，这可能解释了两者同时发生的增加。这支持了这样一种观点，即存在一系列的氧化和亚硝化应激紊乱，包括抑郁症，它既是一种突发的共病，也是氧化和亚硝化应激过程的一个贡献者。当炎症性肠病与抑郁症“共病”时，这种参照系对炎症性肠病有治疗意义。

在抑郁症动物模型和抑郁症患者中都观察到了，当肠漏发生后，肠腔细菌和其他肠腔内容物一旦进入循环，就会刺激外周和中枢促炎细胞因子的分泌，后者影响神经功能。针对细菌脂多糖（革兰氏阴性细菌外膜的结构成分）的IgA-和IgM抗体水平在抑郁症患者，尤其是慢性疾病患者中得到增强。

Maes等人发现抑郁症伴随着针对革兰氏阴性肠道共生菌的IgM和IgA反应的增加。他们通过测定112例抑郁症患者和28例正常人血清中抗革兰氏阴性肠杆菌脂多糖的IgM和IgA浓度。使用纤维肌痛和慢性疲劳综合征评定量表测量皮来和躯体症状的严重程度,研究了IgA和IgM对肠道共患病的反应与抑郁症分期以及抑郁症的疲劳和躯体症状之间的关系。结果显示抑郁症患者血清IgM和IgA对脂多糖的阳性率和中位值均显著高于对照组。慢性抑郁症患者血清中针对这些共生细菌脂多糖的IgM水平明显高于非抑郁症患者。针对脂多糖的免疫反应与抑郁症或复发性抑郁症无关。抗脂多糖的IgA反应与胃肠道症状有显著相关性。这项研究表明，细菌易位增加并对共生细菌脂多糖产生免疫反应，可能在抑郁症，特别是慢性抑郁症的病理生理过程中发挥作用。细菌易位可能a）继发于抑郁症的全身炎症，一旦共栖体易位，就会强化和维持原发性炎症反应；或b）是一些易感个体抑郁症发病的主要触发因素。 “易位”的肠道共生细菌激活免疫细胞，引起IgA和IgM反应，这种现象可能在慢性抑郁症的病理生理过程中发挥作用，引起免疫途径的进行性扩增。目前尚不清楚什么是先发生的；肠道通透性增加可诱发黏膜炎症，然后是全身炎症；相反，全身炎症可干扰肠道屏障功能，从而导致细菌易位增加，加剧全身炎症。

在神经性厌食症中观察到自身免疫性疾病的风险增加，尤其是涉及胃肠道的患者。Raevuori等人的研究提示自身免疫过程与精神疾病有关。他们在一个患有神经性厌食症、神经性贪食症和暴饮暴食症的芬兰患者群体中，探讨自身免疫性疾病的患病率和发病率。他们将1995年至2010年间在赫尔辛基大学中心医院饮食障碍科接受治疗的2342例患者与年龄、性别和居住地匹配的普通人群对照组9368例进行比较。采用条件回归和泊松回归模型，对1969年至2010年出院登记的30例自身免疫性疾病资料进行分析。结果有8.9%的患者和5.4%的对照组被诊断为一种或多种自身免疫性疾病。内分泌疾病的增加可解释为1型糖尿病，而克罗恩病对胃肠疾病的风险贡献最大。他们观察到饮食失调与几种具有不同遗传背景的自身免疫性疾病之间存在关联。进食障碍患者中自身免疫性疾病的高患病率并非完全由内分泌和胃肠疾病引起；排除这两类疾病后，进食障碍治疗开始前患者的患病率均增加。他们的发现支持免疫介导机制和饮食失调发展之间的联系,未来的研究需要进一步探讨饮食失调患者及其家庭成员患自身免疫性疾病的风险和免疫机制。