重度抑郁症和肠脑轴

重度抑郁症（Major depressive disorder，MDD），根据《维基百科》的介绍，是一种以至少两周的普遍情绪低落为特征的精神障碍。自尊心低下、对平时愉快的活动失去兴趣、精力不足、无缘无故的疼痛是常见的症状。受影响的人偶尔也会有妄想或幻觉。有些人会有几年的抑郁期，而其他人几乎总是有症状出现。抑郁症比悲伤更严重，持续时间更长，悲伤是生活的正常部分。根据《百度百科》的解释是由于患者个体内遗传系统（基因）存在异常，或后天环境的巨变所引起的一种情绪性功能障碍，以持久自发性的情绪低落为主的一系列抑郁症状。表现为社交能力障碍、不合群、离群、情绪低落、躯体不适、食欲不振等特点。严重可伴有自杀。患者的智力意识清楚而正常。重型抑郁症患者会出现悲观厌世、绝望、幻觉妄想、功能减退、并伴有严重的自杀企图，甚至自杀行为。对人类健康构成严重威胁，因此必须高度重视。情绪障碍：患者心境不良，情绪消沉，或焦虑、烦躁、坐立不安；对日常活动丧失兴趣，丧失愉快感，整日愁眉苦脸，忧心忡忡；精力减退，常常感到持续性疲乏；认为活着没有意思，严重者感到绝望无助，生不如死，度日如年，大部分患者有着结束自己生命的意念。

全球和区域2017疾病和伤害发病率和流行率合作者联合在2018年11月《柳叶刀》发布的“1990-2017年195个国家和地区354种疾病和伤害的全球、区域和国家发病率、患病率和残疾寿命：2017年全球疾病负担研究的系统分析”。全球疾病、伤害和风险因素负担研究（全球疾病、伤害和风险因素负担研究 2017）包括对1990年至2017年195个国家和地区354个原因的发病率、患病率和残疾寿命（发病率、患病率和残疾寿命）的综合评估。2017年，约有1.63亿人（占世界人口的2%）患有重性抑郁症。最常见的发病时间是20多岁和30多岁，女性的发病率是男性的两倍。这种疾病导致的残疾年数仅次于腰痛。

传统观点认为重度抑郁障碍的病因是遗传、环境和心理因素的结合，约40%的风险与遗传有关。风险因素包括该疾病的家族史，重大的生活变化、某些药物、慢性健康问题和药物滥用。

近年来对肠道微生物的研究表明肠道菌群，细菌易位以及与饮食的相互作用与重度抑郁症和相关的合并症中起着重要的病理生理作用。肠道菌群的组成受到多种遗传和环境因素的影响。肠道菌群失衡和肠道渗漏可能会影响重度抑郁症生物学相关的几种途径，包括但不限于免疫激活，氧化和亚硝化应激，可塑性级联反应。肠道菌群失衡和肠道渗漏可能是重度抑郁症与其合并症之间的关键病理生理联系。

Slyepchenko等人回顾现有的文献讨论了肠道失调和肠道渗出在重度抑郁症的病理生理及其医学合并症中的作用，并对预防和治疗的结果进行了严格的讨论。

持续的低度免疫炎症过程，氧化和亚硝化应激以及下丘脑-垂体-肾上腺轴激活是重度抑郁症病理生理的组成部分。微生物组，肠道组成的变化以及由此引起的细菌移位为肠脑轴的双向相互作用增加了新的元素。新的证据暗示了这些途径与重度抑郁症的病理病因有关。此外，肠脑轴异常与几种慢性非传染性疾病有关，这种疾病常在重度抑郁症患者中同时发生，包括但不限于肠易激综合症，慢性疲劳综合症，肥胖症和2型糖尿病。

肠道菌群失衡会破坏肠道上皮的紧密连接，导致细菌移位。革兰氏阴性菌壁上的脂多糖被模式识别受体（例如TLR-4）识别;这激活了由髓样分化蛋白88（MyD88）传递的信号通路，该蛋白募集了IL-1受体相关激酶（IRAK-1），该激酶通过磷酸化激活并与TNF受体相关因子6（TRAF-6）相关通过巨噬细胞和其他免疫细胞（例如TNF-α，IL-1β和IL-6）驱动NF-κB的活化和炎性细胞因子的产生。此外，脂多糖激活诱导型NO合酶和NADPH氧化酶，从而导致氧化和亚硝化应激。 脂多糖还可以激活小胶质细胞并破坏血脑屏障。这些病理生理事件在重度抑郁症和相关的躯体合并症（例如肠易激综合征，慢性疲劳综合症，肥胖症和2型糖尿病）之间有一定程度的共享。相反，健康的微生物群会产生多种神经活性介质，包括5-羟色胺（5-HT）和短链脂肪酸（例如丁酸盐），这可能有助于维持完整的肠道屏障。

持续的低度免疫炎症过程是重度抑郁症的大部分患者的病理生理学的组成部分。在重度抑郁症的各种免疫炎症标记升高中，荟萃分析证据表明白细胞介素（IL）-1β，IL-6，C反应蛋白和可溶性IL-2受体（sIL-2R）的外周水平为与健康对照组相比，患有重度抑郁症的患者要更高。 重度抑郁症的综合理论框架提出，环境触发因素（如社会心理压力，睡眠障碍，不良饮食，缺乏运动和吸烟）以及医学因素（如自身免疫性疾病和炎症性医疗状况）共同激活神经进行性，低度炎症性，氧化和亚硝化应激途径。这些系统在部分个体的脑结构变化，认知能力下降和治疗难治性中的作用已得到全面审查。微生物组的新兴作用以及微生物群-大脑相互作用在抑郁症中活跃的可能性。肠道中包括共生菌和病原菌的微生物群-肠脑轴可能以多种方式影响行为，包括但不限于与迷走神经的假定相互作用，中枢神经系统功能的变化，肠神经系统，脑可塑性和免疫系统。此外，实验数据表明，肠道菌群在整个生命过程中都可调节血脑屏障的通透性，肠道中菌群的组成会影响屏障的完整性和肠道通透性的增加，并且在细菌及其产物向组织移位中的作用；该过程与重度抑郁症的病理生理有关。此外，这种细菌易位还与重度抑郁症经常合并的几种疾病有关，并以其心身症状为特征，包括肠易激综合征，慢性疲劳综合征，肥胖和2型糖尿病。

对重度抑郁症及其合并症中微生物群变化的的研究，开始揭示微生物群组成变化在重度抑郁症和相关合并症的病理生理方面的潜在机制，门类水平组成的变化或特定物种的存在，例如拟杆菌的减少。肠易激综合征、肥胖、葡萄糖耐量降低和慢性疲劳综合症代表了这些疾病的一致发现。还有研究发现拟杆菌属重度抑郁症患者有所增加,以及出现不同肠道微生物成员的特定致病机制，如梭状芽胞杆菌XIVB簇的增加与血清脑源性神经营养因子水平的降低有关，脑源性神经营养因子是一种可塑性相关的神经营养因子，其外周水平在重度抑郁症中似乎降低了，并且还涉及肠易激综合征，慢性疲劳综合症和肥胖症的病理生理学。

与健康对照组相比，重度抑郁症患者的粪便菌群中的Faecalibacterium是Ruminococcaeceae科的一种属，具有丰富的共生特征（在人类中约为5％），而Faecalibacterium spp。则减少了。与对照组相比，肠易激综合征个体的粪便样本中的血脂降低了1.5倍。胃肠道内费氏杆菌细菌的存在与抗炎活性有关。例如，F.prausnitzii下调促炎性细胞因子IL-12和IFN-γ的合成，并增加单核细胞产生的IL-10。 prausnitzii的作用可能部分归因于NF-κB信号的终止和IL-8的合成。 F. prausnitzii还与抗消化性碳水化合物发酵成短链脂肪酸有关，包括丁酸酯，形式和乳酸。许多类群（例如玫瑰果属，拟杆菌属）与丁酸盐的产生有关，可能具有有益的功能，包括但不限于粘蛋白合成的增加，细菌通过肠道屏障的转运减少，除短链脂肪酸的内在信号传导特性外，还可以维持肠上皮紧密连接的完整性。短链脂肪酸可能通过其对激素（如胰高血糖素样肽1（GLP-1））的影响而进一步促进内分泌信号传导，这些激素与代谢紊乱密切相关，在重度抑郁症，肠易激综合征，慢性疲劳综合症和代谢紊乱中很常见，也与胆汁酸代谢有关。胆汁酸可以诱导氧化和亚硝化应激和损害，以及破坏肠道屏障。

重度抑郁症中较高的阿利斯贝氏菌含量可能会导致色氨酸水平发生变化，因为阿利斯贝氏菌种能够将色氨酸转化为吲哚，并随后在肠道内将5-羟色胺转化为色氨酸，因为色氨酸是其前体。 Alistipes类群的这种增加还与肠道炎症和肠易激综合征的腹痛有关，并且还发现慢性疲劳综合症患者的这种增加会增加。饮食变化，特别是动物饮食，可以进一步提高胃肠道中的阿利培斯细菌。在重度抑郁症中已观察到几种细菌类群的丰度差异，包括但不限于肠杆菌科，丹参科和前鞭毛科。这些细菌可通过包括增加肠道通透性和特别是存在发炎性鞭毛蛋白成分的机制来促进粘膜和全身免疫激活。尽管重度抑郁症中可能涉及几种微生物介导的病理生理机制，但许多这些机制尚待深入研究。