肠肝轴治疗肝病的策略

非酒精性脂肪肝在世界范围内的发病率越来越高，是最常见的慢性肝病，包括从单纯脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎的组织学谱。非酒精性脂肪性肝病组织学范围从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎，后者有不同程度的纤维化。非酒精性脂肪肝炎可进展为肝硬化，预计到2020年将成为肝移植的主要病因。非酒精性脂肪性肝炎被认为是肝移植最常见的适应症。目前对非酒精性脂肪性肝炎还缺乏有效的药物治疗。研究新的治疗方法是目前研究的重点领域，包括核转录因子的调节；靶向脂毒性和氧化应激的药物；以及细胞能量稳态、代谢和炎症反应的调节。

肝脏疾病的发展是一个动态过程的一部分，如果在从脂肪肝向肝纤维化和肝硬化发展的过程中对潜在的纤维化刺激得到纠正，这个过程可能会消退。在此基础上，一些针对参与纤维形成的关键致病机制的治疗策略正在被评估。治疗策略包括新的药物治疗、饮食疗法、肠道微生态管理、体育锻炼等多方面。意大利都灵大学医学系Musso等人在2016年的《自然评论：药物发现》发表文章“非酒精性脂肪性肝炎：新的分子靶点和治疗策略”报道提高炎症和纤维化解决率的策略也有望逆转肝脏疾病的晚期。非酒精性脂肪肝炎治疗的几种药理学策略，反映了假定的致病机制，处于临床前或临床早期发展阶段，包括调节核转录因子、逆转脂毒性和氧化应激以及调节细胞能量稳态和代谢。与这些代谢途径平行的是，越来越多的证据表明，在非酒精性脂肪肝炎中，引发肝脏疾病的大量noxae会聚集到常见的、定型的损伤、炎症和纤维化模式。介导细胞损伤和炎症的分子机制也被实验治疗所针对，包括炎症小体、趋化因子和花生四烯酸的调节（Musso, et al. 2016.）。

一、药物疗法

1、法尼醇X受体激动剂

法尼醇X受体（Farnesoid X receptor, FXR）是一种核激素受体，在肝脏，肠，肾，肾上腺和脂肪组织中高度表达，是内源胆汁酸（BAs）合成和多效性作用的主要调节剂。胆汁酸是法尼醇X受体的天然配体。胆汁酸除了有助于脂质和脂溶性维生素的吸收外，还起着配体的作用。例如，它们与法尼类X受体结合，法尼类X受体参与维持胆汁酸、葡萄糖和脂质稳态的许多途径。这些途径的改变会导致能量平衡失调，增加炎症和纤维化。随着时间的推移，反复的损伤可能是脂肪性肝炎发展的关键。法尼醇X受体主要参与胆汁酸稳态的调节。法尼醇X受体被激活后，就会诱导另一种核激素受体，即小异二聚体伴侣（SHP）的表达，抑制内源胆汁酸合成，并在动脉粥样硬化，炎症性肠病和实验性胆汁淤积中具有抗炎作用，而TGR5激活通过cAMP介导的途径减少巨噬细胞和Kupffer细胞中促炎性细胞因子的产生。

目前许多治疗肝病的药物都是基于法尼醇X受体激动剂，如阿苯胆酸。在人类中，这种药物已被证明能改善非酒精性脂肪性肝炎的组织学特征，可以防止非酒精性脂肪性肝炎发展为更严重的并发症。

Younossi等欧美多个国家的30位研究人员联名在2019年12月《柳叶刀》发表“阿苯胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎：一项多中心、随机、安慰剂对照3期试验的中期分析”文章，报告了正在进行的阿苯胆酸治疗非酒精性脂肪性肝炎的第3阶段研究的中期分析结果。在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，采用交互式网络反应系统，将确诊为非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝活动评分至少为4分、纤维化分期为F2-F3或F1期且至少伴有一种共病的成年患者按1:1:1的比例随机分配给研究对象每日口服安慰剂，10毫克或25毫克。研究结果证明25毫克的苯乙胆酸显著改善了非酒精性脂肪性肝炎患者的纤维化和非酒精性脂肪性肝炎疾病活动的关键成分。这项计划中的中期分析结果显示，临床上显著的组织学改善，很可能预测临床效益（Younossi, et al. 2019）。

2、过氧化物酶体增殖剂激活受体

过氧化物酶体增殖剂激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）是核激素受体家族中的配体激活受体，在不同的物种中已经发现了它的3种亚型，控制许多细胞内的代谢过程，属于配体诱导核受体。GFT505是一种新型的双过氧化物酶体增殖物激活受体α/δ激动剂。法国里尔巴斯德里尔学院、法国里尔UMR1011欧洲工商管理学院、法国里尔北里尔大学和法国里尔圣德里尔大学的研究人员在2013年的《肝病学》报告了“双过氧化物酶体增殖物激活受体α/δ激动剂GFT505对非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎啮齿动物模型的肝保护作用”的研究结果。GFT505对脂肪变性、炎症和纤维化具有肝脏保护作用，可改善肝功能障碍标志物，减少肝脂质积聚，抑制促炎症（白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子α和F4/80）和促纤维化（转化生长因子β、金属蛋白酶2组织抑制剂、I型胶原、α1和I型胶原、α2）基因表达。在这些小鼠中，GFT505还可预防西方饮食诱导的肝脂肪变性和炎症。对代谢综合征患者的四项II期临床研究进行联合分析， GFT505治疗可降低血浆丙氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶的浓度。他们由此得出结论：过氧化物酶体增殖剂激活受体-α/δ双激动剂GFT505是治疗非酒精性脂肪肝/非酒精性脂肪性肝炎的肝靶向药物（Staels, et al. 2013.）。

3、孕烷X受体

孕烷X受体(pregnane X receptor, PXR)是核受体超家族成员之一。其主要功能是感知外来有毒物质的存在，并相应地上调参与解毒和清除这些物质的蛋白质的表达。它主要在肝脏,小肠,胃,肾脏等组织中表达, 是细胞色素P450基因CYP3A4的转录调节因子，在机体异源性/内源性物质的代谢及排泄过程中起重要的调节作用。这种核受体是CYP3A同工酶的主要转录调节因子，同时也调节大量的酶和转运体，参与内源性和外源性药物的药代动力学孕烷X受体通过调节糖脂代谢影响能量平衡。它可以被一系列诱导细胞色素P4503A4酶的化合物激活，包括地塞米松和利福平。细胞色素P4503A4酶是身体中一种重要的酶，主要存在于肝脏和小肠，可以氧化外源有机小分子，如毒素或药物，以便其排出体外，在非酒精性脂肪性肝炎中显示出有益的作用。孕烷X受体还可以通过调节其下游靶基因的表达,直接参与机体脂质,胆固醇和糖代谢,维持机体内环境的稳态。激活孕烷X受体也可以保护肝脏免受有毒胆汁酸的侵害。孕烷X受体在肝内稳态、炎症性肠病、肝脂肪变性和纤维形成中的新作用已被证实。西方饮食摄入和孕烷X受体缺乏都会导致肝炎、肠道失调和丁酸盐生成减少，这表明失调相关的胆汁酸合成失调在肝脏炎症促进中的作用，进而导致癌变。这表明失调相关的胆汁酸合成失调在肝脏炎症促进中的作用，进而导致癌变。

孕烷X受体（PXR，NR1I2）兴奋的典型效应包括增强肝脏摄取和伴随增加哺乳动物肝脏和肠道中的首过代谢和药物流出。在接受联合治疗的患者中，孕烷X受体介导的基因调控代表了许多食物-药物、草药-药物和药物-药物相互作用的分子基础。此外，孕烷X受体激活促进某些恶性肿瘤的化疗抵抗。更多的研究表明持续的孕烷X受体激活会加剧脂肪肝的发展。肝脏中孕烷X受体活化的额外代谢作用是抑制脂肪酸氧化和糖异生。因此，确定无毒和选择性的孕烷X受体拮抗剂是当前的研究热点。抑制孕烷X受体可以减少癌症、脂肪肝和糖尿病患者的不良反应，提高治疗效果，提高临床疗效（Staudinger. 2019.）。

4、基于硬脂酰辅酶a去饱和酶-1

其他潜在的药物治疗是基于硬脂酰辅酶a去饱和酶-1，它将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸。Aramchol是正在开发的一种研究的治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。Aramchol是胆酸和花生酸的结合物，是合成脂肪酸/胆汁酸结合物（FABAC）的成员。FABACs由内源性化合物组成，口服给药具有潜在的良好安全性和耐受性参数。Aramchol最初的目的是将溶解胆固醇的部分（饱和脂肪酸）与胆汁酸（胆酸）结合起来，作为一种载体，使胆汁分泌到胆汁中，并进入肠肝循环溶解胆石。在研发过程中发现Aramchol可减少喂食高脂肪饮食动物的肝脏脂肪浸润，从而影响肝脏脂肪代谢。Ratziu 等人在2018年的《Proc. Hepatol》报告了硬脂酰辅酶a去饱和酶抑制剂aramchol在非酒精性脂肪性肝炎患者中的2b期随机安慰剂对照研究的一年结果。在这项Ⅱa期临床研究中证明，Aramchol可显著降低肝脏脂肪含量，改善与脂肪肝相关的代谢参数。在一年的研究中，Aramchol显示肝脏脂肪减少，生化指标得到改善，非酒精性脂肪性肝炎消退和纤维化减少，降低了ALT、AST，并改善血糖控制（HbA1c）。研究证明Aramchol使用安全，没有严重的不良影响（Ratziu， et al. 2018.）。