双过氧化物酶体增殖物激活受体α/δ激动剂

治疗非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝病包括一系列肝损伤，从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化。法国里尔巴斯德里尔学院、法国里尔UMR1011欧洲工商管理学院、法国里尔北里尔大学和法国里尔圣德里尔大学的研究人员在2013年的《肝病学》报告了“双过氧化物酶体增殖物激活受体α/δ激动剂GFT505对非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎啮齿动物模型的肝保护作用”的研究结果。GFT505是一种新型的双过氧化物酶体增殖物激活受体α/δ（过氧化物酶体增殖剂激活受体-α/δ）激动剂。在大鼠中，GFT505集中在肝脏中，肝外暴露有限，并经历了广泛的肠肝循环。在非酒精性脂肪肝/非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化的动物模型（西方饮食喂养的人载脂蛋白E2[hApoE2]转基因小鼠、蛋氨酸和胆碱缺乏饮食喂养的db/db小鼠和CCl4诱导的大鼠肝纤维化）中评估GFT505的疗效。GFT505对脂肪变性、炎症和纤维化具有肝脏保护作用。此外，GFT505可改善肝功能障碍标志物，减少肝脂质积聚，抑制促炎症（白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子α和F4/80）和促纤维化（转化生长因子β、金属蛋白酶2组织抑制剂、I型胶原、α1和I型胶原、α2）基因表达。为了确定过氧化物酶体增殖剂激活受体-α非依赖性机制的作用，在hApoE2敲入/过氧化物酶体增殖剂激活受体-α敲除小鼠中评估GFT505的作用。在这些小鼠中，GFT505还可预防西方饮食诱导的肝脂肪变性和炎症，表明过氧化物酶体增殖剂激活受体-α非依赖性机制的作用。最后，对代谢综合征患者的四项II期临床研究进行联合分析，评估GFT505对肝功能障碍标志物的影响。GFT505治疗可降低血浆丙氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶的浓度。他们由此得出结论：过氧化物酶体增殖剂激活受体-α/δ双激动剂GFT505是治疗非酒精性脂肪肝/非酒精性脂肪性肝炎的肝靶向药物。在动物中，其保护作用由过氧化物酶体增殖剂激活受体-α依赖和非依赖机制介导。