漏肠漏脑：阿尔茨海默病的新模型

阿尔茨海默病，又称老年痴呆症，是一种可怕的神经退化性疾病，是发达国家第三大死因。流行病学的数据告诉我们的：每隔65秒，就有人患上老年痴呆症，对于女性来说，患老年痴呆症的几率比患乳腺癌的几率还大。一个残酷的现实是在大多数情况下，它会导致记忆、行为和思维发生毁灭性的改变，直到生活变得不能自理为止。目前还没有药物能治疗，甚至延缓或减轻认知变化。

近年来，对肠道微生态和慢性炎症致病作用的研究，有可能揭开阿尔兹海默病的发病原因，给我们提供一个有希望的线索。通过全面的整体生活方式干预，可以帮助减缓甚至阻止老年痴呆症的发展提供一个值得期望的前景。在某些情况下，我们甚至可以逆转这种损害。

阿尔兹海默病揭示了大脑与免疫系统的关系，并举例说明了自身免疫反应可能导致大脑出现问题。基本上，该病由两个驱动过程：β-淀粉样蛋白-Aβ的细胞外沉积和tau蛋白的细胞内积累。Aβ是老年斑的主要成分，即在神经元之间的空间中堆积的β-淀粉样蛋白的厚沉积物。Tau是神经纤维缠结的主要成分，缠绕在神经元内部的扭曲纤维。这两种化合物都不溶解。Aβ沉积是阿尔兹海默病特有的病理学表现，而tau也存在与其他神经退行性疾病。

目前，科学家们还不清楚淀粉样蛋白斑块和扭曲纤维缠结在老年痴呆症中到底扮演了什么角色，但似乎它们阻碍了神经细胞之间的交流。因此，β淀粉样蛋白通常被认为是“病理性的”

阿尔茨海默氏症研究新浪潮的一个关键观点是淀粉样蛋白沉积是免疫反应的结果。从某种意义上说，这是一种失灵的保护机制。研究发现，β-淀粉样斑块富含各种抗原的抗体细菌脂多糖、病毒、来自食物中的有毒肽等。这些病理学变化提示激活的免疫系统触发β淀粉样斑块的沉积。这是一种错误的保护大脑免受病原体侵害的努力结果。

血脑屏障负责阻止血液中的大分子进入大脑。健康时，血脑屏障甚至比肠粘膜屏障更精细、更具“辨别力”。但就像它的肠道对应物一样，血脑屏障也会因感染和慢性炎症而受损。这种情况，一些功能医学从业者称之为“漏脑”，是对血脑屏障的一种破坏，它允许血液中的大分子潜入大脑。血脑屏障完整性的丧失是人类认知功能障碍的早期生物标志物；它发生在淀粉样蛋白和tau蛋白形成的标志物之前。

脑毛细血管的渗漏是痴呆症即将来临的最早迹象之一。现在可以通过脑脊液生物标记物，甚至神经影像学来检测到血脑屏障破裂。据一项2019年发表在《自然医学（Nature Med）》的多中心研究报告表明，早期认知功能障碍的个体在海马区有毛细血管损伤和血脑屏障分解，这与阿尔茨海默病Aβ和/或tau生物标记物的变化无关。这有力地表明，血脑屏障分解是独立于Aβ和tau的人类认知功能障碍的早期信号。这项对161名老年人的五年研究表明，无论是否存在淀粉样蛋白和tau异常，记忆问题最严重的受试者也有最多的脑漏。毛细血管渗漏在疾病发展的早期，通常是在斑块形成之前。

关于痴呆症的新兴科学表明，如果我们能够修复这些漏洞，我们就可以减缓甚至防止认知的改变。根据“如果血脑屏障不能正常工作，那么就有可能造成损害，”论文的合著者、南加州大学凯克医学院主任阿瑟·托加（ArthurToga）说。“这些血管不能适当地提供神经元所需的营养和血液流动。有可能会有有毒蛋白质进入。”

血脑屏障的破坏可能来自头部创伤、感染、有毒分子、食物过敏和其他器官系统的慢性炎症。与其他半透性屏障一样，血脑屏障能够在零星的短期损伤后迅速恢复其完整性。这通常发生在4小时内。但是，由于反复或长期受到损害，血脑屏障不再能够保持其完整性。受损的血脑屏障无法阻止抗原进入大脑。作为回应，通常平静的大脑免疫系统的胶质细胞会过度激活，造成大量的附带伤害。