■本报记者 丁佳

“返老还童”是一个有魔力的词汇，几千年来，古今中外的许多帝王君主都为之痴迷，甚至创造出许多令人啼笑皆非的办法。

如今，返老还童在当代生物学家的实验室里成为了现实。近日，《自然—细胞生物学》杂志在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿和陈捷凯实验组的一项研究成果，该研究从体细胞阶段的因子出发，发现一种癌基因与干细胞多能性完全不相容，并结合多年以来在重编程机理上的研究结果，组建了一套全新的重编程因子组合。

返老还童，方法不止一个？

人体内的细胞是已经失去多能性并高度功能化的体细胞，它们每天都很负责任地行使其该有的功能，保障人们时时刻刻的健康生活。

这些体细胞都来源于一个受精卵，受精卵是具有全能性的，也被称为全能细胞。受精卵发育成为囊胚，囊胚由内细胞团和滋养层组成。内细胞团具有多能性，从它们中分离的胚胎干细胞同样具有发育出人体所有细胞的潜能，被称为多能干细胞。

自上世纪50年代开始，英国科学家将青蛙的体细胞移植到去核卵子中，克隆出青蛙，实现了体细胞的多能性恢复。2006年，日本科学家用4个调控多能性的转录因子将小鼠成纤维细胞诱导为多能干（iPS）细胞。这两种不同手段，都使体细胞恢复了多能性，也使两位科学家获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。

通过转入4个转录因子（也称山中伸弥因子），可以将体细胞“返老还童”到胚胎干细胞状态，解决了再生医学中干细胞来源的问题，具有广阔的应用前景。那么，是否还有其他途径实现体细胞向多能干细胞诱导？中科院的科学家一直在寻找另一扇大门。

数年蛰伏 觅得真相

经过多年研究，科学家对体细胞重编程为干细胞的过程有了一定的认识，但重编程效率仍然较低，大多数细胞仍然不会执行多能性程序。因此，中科院广州生物院研究人员决定对一些之前没有注意过的因子进行研究，其中就包括了可能能够强烈维持体细胞命运的核心因子。

沿着这个思路，实验组发现了一个非常著名的癌基因——c-Jun，它仅在体细胞中表达，在胚胎干细胞或iPS细胞中完全不表达，而在重编程过程中观察不到明显的下降。

“体细胞向干细胞的转化也有两面性，既有干细胞因子主导的一面，也有体细胞因子影响的一面，我们不能只关注其中之一。”该院研究员陈捷凯说，“c-Jun恰好具备这么一个特性, 它只在体细胞中表达、在胚胎干细胞中不表达。而在胚胎干细胞中强制表达c-Jun时，干细胞会失去多能性并迅速分化。”

科研人员对c-Jun抑制因子作了进一步研究，惊喜地发现这个抑制因子不仅可以提升重编程效率，更可以有效替代山中伸弥因子中最为核心的因子Oct4。

同时，研究人员结合过去的一些原创性发现，尝试开发出一套新的重编程因子。他们进行了大量筛选和反复测试，最终确定了一套不包含山中伸弥因子的全新重编程因子组合。

“新的重编程方法是我们实验室经历10余年摸索出来的，从关注c-Jun到该文章发表，也快七八年了。”裴端卿说，新的重编程方法需要用到6个因子，其中有3个因子是不可替代的核心因子，均是通过实验室一系列长期工作的成果积累起来的。

被误解的干细胞

干细胞作为一个热点概念，也不得不面临大量质疑，例如，因为干细胞具有无限增殖的潜能，加上癌症干细胞的发现，不仅使人联想到干细胞是否具有和癌细胞一样的特征，这一问题近年来众说纷纭。

例如，在山中伸弥因子中，就有一个著名的癌基因，在后来的研究中，科学家又发现几个抑癌基因通路会抑制体细胞转化为干细胞，这些事实都提示，干细胞可能和癌细胞共享一些通路，这在直觉上无疑加深了人们对干细胞的怀疑。

“但科学往往是反直觉的，我们发现c-Jun抑制iPS细胞形成时也很吃惊。”论文第一作者、广州生物院副研究员刘晶说，“实验结果让人大跌眼镜，c-Jun是一个不折不扣的干细胞‘死对头’，这也许也能解释癌细胞并不能通过重编程方法变成有功能的iPS细胞。”

也就是说，iPS细胞并不依赖癌症相关通路，而全新重编程因子组合的发现，可以让未来的科学家对体细胞重编程为干细胞过程的机理展开更深入研究，揭示更多的生命奥秘。

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