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ACS Nano: 多管齐下克服肿瘤多药耐药性

已有 3015 次阅读 2018-8-20 09:45 |个人分类:论文|系统分类:论文交流| 肿瘤, 超声, 纳米, 医学, 耐药

多药耐药(multidrug resistance, MDR)是指肿瘤细胞对接触的一种化疗药物产生耐药的同时,对其它未接触过的、结构和作用机制各不相同的药物也产生交叉耐药的现象。药泵蛋白ABCG2被认为是限制多种化疗药物在肿瘤细胞内聚集的重要机制之一,与MDR有关。据统计,超过90%的化疗患者都会产生自发或获得性耐药,是导致化疗失败的一个主要原因。因此, 肿瘤多药耐药是攻克癌症面临的一项重大挑战。

光动力治疗(photodynamic therapy, PDT)利用光激发卟啉等光敏剂产生活性氧杀死肿瘤细胞。与手术、化疗和放疗等肿瘤治疗手段相比,PDT具有创伤小、毒性小、恢复快、可保护容貌等很多优点。而且,还可利用光动力荧光诊断检测早期癌或癌前病变,具有无创、快速、客观等特点。但是,单一的光动力治疗后,肿瘤容易复发。

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近期,北京大学工学院生物医学工程系的戴志飞教授(点击查看介绍)和北京大学第三医院合作,设计合成了两亲性卟啉脂质与喜树碱-氟脲苷药物共轭体,并直接以之为成膜材料包埋全氟丙烷,制备了具有超高载药量的卟啉/喜树碱-氟脲苷(Porphyrin/Camptothecin-Fluoroxyuridine, PCF)微泡。卟啉、喜树碱和氟脲苷三种药物的总载药量为39%,大大超过常规微泡的载药量(通常小于1%)。在设计合成卟啉脂质分子时运用了一个技巧,用两条脂肪长链将每个卟啉基团隔开,从根本上阻止卟啉基团的聚集,避免因聚集所产生的自淬灭效应,导致光敏剂的荧光和单线态氧的量子产率增加,从而显著提高光动力荧光成像(诊断)与治疗效果。 

更重要的是,该PCF微泡可作为超声造影剂显著增强超声成像的效果,而常规微泡载药后的超声造影效果显著下降。因此,可以利用超声造影成像来示踪PCF微泡在体内的分布。当PCF微泡到达肿瘤部位后,通过超声靶向微泡爆破(Ultrasound-Targeted Microbubble Destruction, UTMD)将PCF微泡原位转化为PCF纳米粒子。UTMD产生的声孔效应使肿瘤组织的血管壁和肿瘤细胞膜的通透性显著提高,从而使更多的PCF纳米粒子进入肿瘤细胞。研究发现,PCF微泡与UTMD联合使喜树碱-氟脲苷化疗药物和卟啉光敏剂在肿瘤部位的富集量提高5倍以上,同时减少了在正常组织中的富集。

由于PCF纳米粒子能发出很强的荧光,故可利用荧光成像引导激光准确照射肿瘤组织,实施精准PDT。结直肠癌小鼠模型体内治疗实验显示,PCF微泡静脉给药后,利用超声和激光照射,肿瘤生长抑制率可以达到90%以上,并且没有产生明显的毒副作用。利用超声靶向爆破PCF微泡使其原位转化为纳米粒子,实施喜树碱与氟脲苷的联合化疗,协同PDT,多管齐下对抗肿瘤,具有微创、安全、高效等优点。除了结直肠癌外,这种新型的肿瘤联合治疗策略也可用于前列腺癌、乳腺癌等多种癌症的治疗,具有很好的临床转化应用前景。

这一成果近期发表在ACS Nano上,文章的第一作者是北京大学博士研究生陈敏和北医三院梁晓龙研究员。

 

该论文作者为:Min Chen, Xiaolong Liang, Chuang Gao, Ranran Zhao, Nisi Zhang, Shumin Wang, Wen Chen, Bo Zhao, Jinrui Wang, Zhifei Dai*

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):


Ultrasound Triggered Conversion of Porphyrin/Camptothecin-Fluoroxyuridine Triad Microbubbles into Nanoparticles Overcomes Multidrug Resistance in Colorectal Cancer

ACS Nano201812, 7312–7326, DOI: 10.1021/acsnano.8b03674

 

戴志飞教授简介

 

戴志飞,北京大学工学院生物医学工程系教授,国家杰出青年科学基金获得者、国家重点研发计划首席科学家。1998年于中科院理化所获得博士学位并留所工作。先后前往日本、德国和美国工作。2005年被哈尔滨工业大学生命科学院引进回国,2012年加盟北京大学。



主要研究领域包括医学超声、分子影像、纳米医学和微创治疗技术等,现担任中国医师协会介入医学工程专委会副主任委员、中国生物医学光子学会副主任委员、中国医药生物技术协会纳米生物技术分会副主任委员、中国医学超声装备协会常务委员和中国超声分子影像专业委员会常务委员,以及Bioconjugate Chem 副主编,Theranostics、J. Interdiscip. Nanomed.、IET Nanobiotechnology 和《中华核医学与分子影像杂志》等期刊编委。



http://www.x-mol.com/university/faculty/18974

 

科研思路分析

 

Q:这项研究中为什么同时引入了喜树碱、氟脲苷和卟啉三种不同的药物?它们之间有什么关系?

A:盐酸伊立替康(喜树碱衍生物)与5-氟尿嘧啶联合化疗已成为治疗转移性结直肠癌的标准方案。但是,由于肿瘤细胞中高表达的药泵蛋白ABCG2,使得化疗药物在肿瘤细胞内的滞留量减少。而光动力治疗利用激光照射光敏剂(如卟啉)产生的活性氧可有效地降低ABCG2的表达,使更多的化疗药物能够滞留在肿瘤组织,降低肿瘤细胞的耐药性。而且,喜树碱可诱导肿瘤血管正常化,导致HIF-1α表达降低,减少PDT引起的乏氧细胞的负面效应。通过喜树碱与氟脲苷(2'-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷)的联合化疗,协同PDT,多管齐下对抗肿瘤,可克服肿瘤细胞耐药性,防止肿瘤复发,显著提高治疗效果。

 

Q:在研究中过程中遇到的最大挑战在哪里?

A:利用纳米载体携载化疗药物可以在一定程度上改善药物的递送效率,降低毒副作用,为解决肿瘤细胞MDR的问题带来了新的机遇。但是,由于非特异性摄取和肿瘤生理屏障,静脉给药后仅有不到5%的纳米粒子能到达肿瘤部位。因此,如何进一步提高纳米粒子在肿瘤部位的富集,仍然是癌症治疗过程中面临的最大挑战。



为了解决这一问题,分别设计合成了两亲性的卟啉脂质与喜树碱-氟脲苷药物共轭体,并直接将二者作为成膜材料包埋全氟丙烷,制备具有超高载药量的PCF微泡超声造影剂。然后,利用超声靶向爆破PCF微泡使其原位转化为纳米粒子。UTMD产生的声孔效应使肿瘤组织的血管壁和肿瘤细胞膜的通透性显著提高,从而使喜树碱-氟脲苷化疗药物和卟啉光敏剂在肿瘤部位的富集量提高5倍以上。

 

Q:本项研究成果最有可能的重要应用有哪些?

A:具有超高载药量的PCF超声微泡可以同时增强超声和荧光成像效果,所以可在双模态成像引导下实现精准PDT。而且,PDT后残留的肿瘤细胞可以通过喜树碱-氟脲苷联合化疗进行有效地清除,从而解决单一PDT后肿瘤容易复发的问题。这种新型的肿瘤联合治疗策略具有微创、安全、高效等优点,为研发安全高效的诊疗一体化药物输送体系提供了新的思路。除了结直肠癌外,还可用于前列腺癌、乳腺癌等多种癌症的治疗,具有很好的临床转化应用前景,推动生物制药以及精准医疗的进一步发展。

 

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