前一段时间在论坛里面发的一个帖子，觉得大家都比较关注所以就把他稍做修改贴到博客上来

最近看了几篇关于发现新天然产物的策略的综述很有感触，觉得应该写出来跟大家分享一下：
  天然产物国内研究已经比较成熟，但是方向比较单一主要集中在提取分离，结构改造等传统方向，像比较前沿的生物合成，组合生物合成等方向涉足的人不多，而国外最近这几年随着各类生物的基因组测序，天然产物跟生物结合的很多领域包括生物合成机制，组合生物合成等都取得了突破性的进展。在这我简单介绍一下“基于基因资源发现新的天然产物的方法”：
早在上世纪90年代的时候有人就提出了“一个物种多个化合物”的学说，即是指同一个细菌或者是真菌在不同的培养条件下会得到不同的化合物，最近随着各种微生物的全基因组测序，发现在这些微生物的基因组中存在着大量的跟次生代谢有关的基因簇，远远超过从这些微生物中已经发现的化合物，因此将这些对应基因称为“隐形生物合成基因簇”（cryptic gene clusters）对应的天然产物称为“隐形天然产物”，这就给“一个物种多个化合物”的学说提供了一个很好的证据，在一般情况下这些“隐形生物合成基因簇”是沉默的，只有在某些特殊的条件下他才会被活化并表达出相应的天然产物，在过去主主要是通过改变培养条件来得到新化合物，最近随着生物技术的发展已经出现了多种发现这类化合物的方法：

1.通过生物信息学预测“cryptic gene cluster"对应化合物的理化性质，设计对应的分离检测方法：
    聚酮及非核糖体多肽类化合物生物合成机制现在已在基因，酶学等水平上阐明。可以通过基因预测出编码的聚酮聚肽酶，进而根据其酶中AT结构域中的保守序列来预测酶作用的底物，最后预测出产物的理化性质或者结构特点，这方面有两个典型的例子如：A：salinilactam A的发现，B. S. Moore等通过生物信息学的方法预测出该化合物的大致结构及理化性质发现其应该有特殊的紫外吸收并利用这些性质，设计了特定的方法的到了该类化合物。B：基因同位素标记法，W. H. Gerwick等通过生物信息学方法预测出orfamide A生物合成中需要某些特殊的前体，并用同位素标记的前体物质喂养微生物，然后用同位素标记指导的分离检测方法成功的得到了化合物orfamide A.

2.通过异源表达，置换启动子，或者过表达对应的途径特异性调控因子来活化“cryptic gene clusters”，进而得到对应的化合物
    这方面有很多例子，如Gregory L. Challis2007年就通过过表达途径特异性的调控因子，活化了“隐形生物合成基因簇”，得到了对应的化合物

3.通过表观遗传学方法活化"cryptic gene clusters"，获得对应新的化合物：
    表观遗传学是最近这几年才发展起来的，但是他的出现给很多学科都带来了很大的影响，表观遗传学研究表明DNA甲基化，组蛋白修饰会影响基因的转录，而且一般情况下DNA甲基 化，组蛋白的去乙酰化跟基因的沉默有关，相反的DNA去甲基化，组蛋白的乙酰化跟基因的活化有关，基于这个思路Robert H. Cichewicz课题组用各种DNA甲基化酶，组蛋白去乙酰化酶的各种抑制剂处理微生物得到了一系列新的化合物，并且采用实时PCR分析及对照试验证实了这种方法活化了“隐形生物合成基因簇”

4.通过创造特殊的培养条件来活化基因，获得对应的化合物：
    微生物在自然条件下处在复杂的生态环境中，受到各种外界因素的影响而次生代谢往往与这些交流有关系，因此创造类似于自然环境的培养条件往往能得到新的化合物如Christian Hertweckb课题组通过将真菌与细菌共培养的方法得到了新的化合物，并且用RT-PCR方法分析证实了该方法是活化了“隐形生物合成基因簇”，并且证实这种活化是通过物理接触实现的。
  天然产物的研究已经有一百多年的历史了，最近这些年出现了一个很大的问题就是在提取分离的时候有大量的化合物重复出现，而结构新颖活性突出的化合物较少，基于基因资源的天然产物发现能够很好的解决这个问题，而且随着生物合成机制的阐明以及组合生物合成的发展，相信会有越来越多的方法用来发现这类化合物，目前这些方法主要是用在细菌真菌等微生物上，而最近我国开展的”本草基因组计划“将对重要的药用植物进行全基因组测序，相信这个计划的完成会给出更多的cryptic gene clusters资源，因此怎么样利用这些资源发现新的化合物是一个值得思考的问题
    我自己对这个方向比较感兴趣，希望有兴趣的人能够发表你们的看法，共同讨论下