Synthesis, Structure−Activity Relationships, and in Vivo Efficacy of the Novel Potent and Selective Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibitor 5‑Chloro‑N2‑(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)‑N4(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine

(LDK378) Currently in Phase 1 and Phase 2 Clinical Trials dx.doi.org/10.1021/jm400402q | J. Med. Chem. 2013, 56, 5675−5690

FDA于2014年4月29日批准诺华的ceritinib(Zykadia,LDK378)上市,用于治疗ALT(阳性)、经Crizotinib治疗无效的NSCLC肺癌患者，突破性治疗药物，提前4个月完成审评。

 Ceritinib的先导化合物为4 TAE684（PNAS来源没有详细的报道），一个高效的ALK（Anplastic lympoma kinase）抑制剂，化合物4苯环的甲氧基是高敏代谢集团，并且富电子的芳香环容易氧化为高活性的1,4-双胺醌结构1,4-diiminoquinone，与谷胱甘肽GSH反应，引起过敏反应和其它一些毒性反应（用缺电子的吡啶或嘧啶环来替代苯环，但对活性有一定的影响）。论文将苯胺对位的哌啶环倒换了位置，从而破坏高活性反应结构的形成，将甲氧基替换异丙氧基降低代谢，并且提高选择性，丙氧基对位引入了甲基（同时也提高了水溶性），进一步降低苯环代谢的可能性，最后得到了化合物LDK378。