Pyrazolopyridine Inhibitors of B-Raf V600E Part 1: The Development of

Selective, Orally Bioavailable, and Efficacious Inhibitors

ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 342–347

在PLX4032 （Vemurafenib）化合物基础上，对7氮杂吲哚进行的scaffold  hopping

的结构修饰，引入嘧啶-酰胺-基团得到化合物3-5，化合物3嘧啶上的N原子与激酶铰链区的保守残基Cys 532 上的胺基形成氢键，酰胺键中的胺基与gatekeeper residue Thr 529 上的羟基形成氢键，化合物4,嘧啶的6号位引入氨基，增加与Cys 532的氢键，活性提高 920 vs  3900，化合物5嘧啶5号位引入溴，增加与Ile 463,Val 471,Trp 531与Phe 583的范德华作用，活性提高 110 vs 920，不过这类化合物细胞水平的活性偏低。故双杂环类的化合物进一步取代嘧啶环。

Imidazopyridine， pyrrolopyridine， pyrazolopyridine

这些设计目的第一为了与铰链区蛋白形成双齿氢键，第二与Trp531 的吲哚环进行pi-pi堆积。化合物8有良好的酶抑制活性，但细胞水平的抑制活性较差（与其他实验相反，注明：化合物8可能极性偏大，膜的转运作用降低），化合物9与10有较好的改进，特别是化合物10证明，双环的3号位合适的取代有利于活性的提高。化合物13-19是吡唑嘧啶环类化合物，化合物17 3号位甲氧基取代细胞活性最佳。（溶解性与熔点相关，这类化合物的熔点从173变化到261，表明在这类化合物中存在晶体堆积作用。）