药物代谢metabolism 或生物转化  biotrasformation，主要发生在肝脏，小部分在小肠，代谢反应分为一相，对化合物分子结构本身的修饰，如氧化或去烷基；二相将极性基团与生物体分子结合，代谢提高了分子的极性，提高了化合物的清除率，降低了药物的暴露量。  改善一相代谢稳定性的结构修饰策略  structure  modifications strategies for  phase  1 metabolic stability improvement 。

1.      引入氟封闭代谢位点  （氟、氯或腈基封闭代谢位点）

2.      引入其他基团封闭代谢稳定  如苄位亚甲基是易发生代谢的位点，或较大的脂肪族取代添加在容易代谢位点附近，增加空间位阻。

3.      去除易代谢的官能基团。

4.      环化减弱代谢

5.      改变环的大小

6.      改变手性

7.      降低亲脂性

8.      替换不稳定基团

针对二相代谢稳定性的结构修饰策略

1.      引入吸电子基团和空间位阻

2.      酚羟基变为环脲或硫脲

3.      酚羟基转变为前药

改善血浆稳定性的结构修饰策略

1.      将酰胺取代酯；

2.      增加空间位阻；

3.      加入吸电子基团

4.      去除可水解的基团。

hERG抑制某些化合物能够阻断hERG钾离子通道，诱发心律失常，共性结构特征包括：

1.      碱性胺可生产正离子  pKa > 7.3

2.      疏水/亲脂性结构  clogp  >  3.7

3.      不含可生成负离子的基团

4.      缺乏氧原子作为氢键受体

其结构修饰策略

减少胺基的碱性；引入氧原子作为氢键受体；降低亲脂性；增强分子结构的刚性；引入酸性基团。

细胞色素P450抑制活性初筛实验中，IC50应大于10微摩尔每升，降低CYP抑制的结构修饰策略包括：

降低分子的亲脂性；增加含氮杂环的立体位阻；加入吸电子基团降低N原子的pKa

Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods:

from ADME to Toxicity Optimization by Edward H. Kerns

and   Li Di

类药性质：概念、结构设计与方法

从ADME到安全性优化                 钟大放等译