Dabrafenib的先导化合物发现

Development of potent B-RafV600E inhibitors containining
an arylsulfonamide headgroup

J. C. Stellwagen et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (2011) 4436–4440

GSK筛选到化合物1带有一咪唑并吡啶环的核，头部为大体积的疏水苯甲酰胺基团，该化合物酶水平抑制活性良好，但细胞水平活性较差。

第一步头部酰胺键的优化，酰胺键替换为脲，磺酰胺基团，发现磺酰胺取代的化合物11虽然酶水平活性降低，但细胞水平活性增强。

第二步中间位置咪唑并吡啶环替换为噻唑环，两步协调得到化合物13，酶水平与细胞水平活性大大增强。

磺酰胺基团中N-H对于B-Raf的抑制活性进行了进一步的探讨，发现磺酰胺中N-H基团是关键的活性药效团。对接模型认为磺酰胺中N是去质子化，与Asp594 的NH形成氢键，磺酰胺的NHpka 为7，酰胺与脲的NH的pka为10与12，故磺酰胺在7.2-7.4的筛选条件可以解离。

第三步,化合物尾部替换对活性影响不大，化合物13转变为化合物14，对化合物14进行进一步的构效关系研究，在头部的芳香环的氟取代探讨中，虽然活性有一定的提高，但化合物的肝清除率偏大，只有2,6-双氟取代的化合物22有较好的活性与中等程度的清除率，故对22进行进一步的构效关系研究，在酶与细胞水平上取得良好的活性后，研究者注重改善代谢的稳定性与口服的生物利用度。化合物22尾部的乙酰基哌嗪替换为吗啡啉环化合物23，发现存在良好的体外活性，但清除率高，口服生物利用度低。考察潜在的代谢活性位点，连接噻唑环与磺酰胺基团的苯环进行系统的氟原子取代，发现化合物26，噻唑环对位的氟取代化合物具有良好的代谢性质与口服利用度，其可能为F原子与磺酰胺的NH存在一个分子内氢键，但该位置氟取代降低活性（注释：故药物Dabrafenib 实际上采用的不是6位，而是2位氟取代）。化合物26成为Dabrafenib的先导化合物。