2013年5月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了两种新药Dabrafenib（Tafinlar）和Trametinib（Mekinist）用于治疗转移性黑色素瘤和不能行手术治疗的黑色素瘤病人

Discovery of Dabrafenib: A SelectiveInhibitor of Raf Kinases with Antitumor Activity against B‑Raf-Driven Tumors

ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 358−362

先导化合物1 虽然有诸多优点，但在非啮齿类模型中存在高清除率与低生物利用度的缺点，同时在在化合物的中间与尾部存在代谢位点，故需要进一步结构修饰改善药代动力学性质，磺胺基团作为B-RafV600E激酶的一个关键的药效基团，作者通过降低分子量与减少代谢位点来进行结构修饰，尾部小的烷烃链或极性基团取代维持了酶的活性等，但小鼠中血药清除率大大升高。发现化合物2无取代氨基嘧啶基本保持体外的抑制活性，化合物3 异丙基替换为叔丁基活性升高，R1位的氟取代降低活性，化合物9,10的主要问题在于在狗模型中，存在高清除率与低口服生物利用度性质。综合这些结论，发展了化合物12，GSK2118436，R2位氟代，中间位异丙基替换为叔丁基，尾部为无取代的氨基嘧啶，化合物9的代谢包括甲基磺酸乙酯的去烷基化反应与异丙基的氧化反应，化合物12去掉氨基嘧啶的取代基团以及中间位置的叔丁基取代降低了代谢的敏感性。

注释：好的开始是成功的一半，先导化合物结构好。