Discovery ofGSK2656157: An Optimized PERK Inhibitor Selected for Preclinical Development

dx.doi.org/10.1021/ml400228e| ACS Med. Chem. Lett.

尽管化合物GSK2606414 (1)是一个良好的工具分子，但需要进一步优化理化性质，从而改善药代动力学性质，实验表明化合物1广谱抑制P450，作者们猜想其广谱性来源于化合物的整个分子亲脂性与乙酰胺基本的电负性。论文的目的提供修饰乙酰胺相连的芳香环来提供分子的极性，专注于杂化芳香环取代来降低分子量与均衡分子的极性，将化合物clogp降低到<3. 吡啶类基团化合物2-4的取代导致了抑制活性的降低，4-吡啶取代化合物的最低活性证明了芳香乙酰胺对位的敏感性（与疏水基团A643的alpha C对应），进一步选化合物2进行优化（与化合物1相比，活性降低40倍，但Clogp降低2.4单位），根据晶体结构，在吡啶环的6位取代，由于与疏水口袋结合更紧密有利于活性，另外可以阻止与P450的结合（注释，亲脂性化合物易被肝脏中的P450 酶氧化,  进而代谢失活.  为了解决相关问题,  研究人员开发出多种解决方案.  其中一个策略就是通过极性基团的引入,  增加小分子的极性;  另外一个策略是通过引入大基团或难代谢基团取代进而阻断易代谢位点），相应的化合物5,7活性有一定的改善），一系列的吡唑取代发现，在3,5号位的吡唑取代存在协同作用（An apparent synergistic effect），化合物5,7,11 极性升高，清除率降低，但细胞活性相对减弱，氟原子在药物设计中有重要的作用（氟原子改变小分子的物理化学特性, 影响代动力学性质,  改善药物的生物利用度;增强配体与靶标蛋白亲和力与选择性;  阻断易代谢位点），根据晶体结构，在indoline的 4-位进行F修饰，化合物6活性增强，晶体结构表明吲哚6位的氟原子与Val 606的甲基作用作者认为这儿氟的作用主要体现了其亲脂性，而非其极性（类似如C-H-极性分子弱氢键作用？）化合物6等化合物具有良好的药物代谢学性质与低的P450抑制性。

注释：主要通过降低化合物极性来改善药代动力学性质，改善lipophilic efficiency （LipE）亲脂性效率指数