Discovery of 7‑Methyl-5-(1-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}-2,3-dihydro‑1H‑indol-5-yl)‑7H‑pyrrolo[2,3‑d]pyrimidin-4-amine(GSK2606414), aPotent and Selective First-in-Class Inhibitor of Protein Kinase R (PKR)-likeEndoplasmic Reticulum Kinase (PERK)

J. Med. Chem. 2012, 55, 7193−7207

蛋白激酶R样内质网激酶抑制剂发现

GSK公司筛选到噻唑并嘧啶化合物1，改化合物优势，分子量与亲脂性性质可行，抑制活性较好。但选择性较差。With favorable  molecular weight and lipophilicity (MW =396.4, ClogP = 3.66), potency (PERK IC50 = 11 nM),

 进一步的类似物筛选得到一个化合物2，得到更好的抑制活性与选择性，故在化合物2的基础上进行结构优化（the indoline core served as a scaffold to orient the arylacetamidetoward a back pocket of the PERK ATP binding site  注释：吲哚的作用，构象限制，提高了活性与选择性）。  

LE = ligand efficiency, defined as ΔG/Nnon‑hydrogen atoms, where ΔG ≈ −RT ln(IC50)

第一步考虑R2位吡啶的作用，

发现R2位是一个可以提高化合物溶解性与极性的位点（offered a pathto increasing compound solubility and polarity），尽管化合物22去除了R2位的吡啶取代，抑制活性下降4倍，但配体效率指数LE上升，PERK IC50  = 11.7 nM, LE= 0.39。化合物23类似，另外，R2的芳香环取代的去除有利于选择性的提高，因为在多数激酶的铰链区存在保守的亲脂性结合区域。

注释：与第二类抑制剂的药效团模型相吻合。

  第一类抑制剂药效团模型

第二类抑制剂药效团模  Protein kinase  as  drug targets  p149-149  figure 6.2 ）

这类化合物亲脂性太强，对P450抑制性比较高，药代动力学性质不稳定。

第二步，提高铰链作用部位噻吩并嘧啶杂环的极性

化合物24 ClogP降低0.6单位，活性提高4倍，化合物28活性提高6倍，ClogP降低1.2单位，低ClogP的化合物25, 27，28 相应的小鼠的血液清除率得到改善。

第三步，利用PERK激酶与化合物22的晶体结构，在芳香环的间位可以进行修饰，（苯环,对位para- ,邻位ortho- ,间位meta-）发现对位排斥大基团取代（Y653 side chain and A643 of the C-α helix存在空间位阻，由于存在甲基的氧化代谢，化合物32,33的清除率升高，对位氟取代的化合物31 清除率比邻位取代的化合物29 与间位取代的化合物30低，说明苯环的对位是一个代谢敏感点，可能发现芳香环的氧化反应，但阻断这个点不合适，因为对位取代不利于抑制活性，因此通过降低芳香环的电子密度来减少位点的代谢，故3-三-氟甲基取代的化合物38 与39改善了血药的清除率。

We have discovereda series of first-in class PERK inhibitors. The β-strand hinge binder, indolinering, and arylacetamide groups of the inhibitors each  participate in  favorable  interactions with  PERK  as determined by crystallographic studies andSAR. Throughout our investigation, the electronic nature of the aromatic ring systemswas utilized as a means to positively influence potency and  pharmacokinetics. Further optimization offering improvements to the physicalpropertiesand  pharmacokinetics  of 38 will be the  subject  of  a future

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