近10多年来，低等的模式生物如秀丽线虫，由于其遗传易操作性，逐渐被用来研究脂代谢调控及脂代谢相关疾病。那么，秀丽线虫脂代谢调控研究中主要的科学问题是哪些呢？

一，         秀丽线虫有多少种脂类（lipid Species）？

脂（lipid）是什么？目前没有一个公认的定义！Lipid Library上是这样认为的：Lipids are fatty acids and their derivatives, and substances related biosynthetically or functionally to these compounds. 脂类至少有上千种（Species）。常见的脂类有几大类：脂肪酸（Fatty acids）、甘油三酯（Triacylglyceroles）、磷脂（Phospholipids）、鞘磷脂（Sphingolipids）、甾体类（Sterols）等等。甘油三酯是储存能量的主要分子，磷脂构成生物膜，鞘磷脂和甾体既是生物膜的主要组成部分、也是重要的信号分子。

无论是自身从头合成（De Novo Biosynthesis），还是从食物（大肠杆菌E. coli）中获得，秀丽线虫具有多少种脂类分子（Lipid Species）呢？我们对此并不清楚。通过气相、液相色谱/质谱技术，我们目前知道，秀丽线虫具有从C14到C30以上的不同长度碳链和不同不饱和键数目的脂肪酸；当然了，磷脂、甘油三酯和鞘磷脂很常见，但具体的每一种的种类有多少不是很清楚。据认为，秀丽线虫不能合成胆固醇，所以其培养基中添加胆固醇。但秀丽线虫基因组中也有一些参与胆固醇合成的基因；同时，最早的野外的秀丽线虫应该没法从外界环境获得象实验室中使用的那么多的胆固醇。秀丽线虫是否真的不能从头合成胆固醇？还是其合成的量太少目前难于检测到？

脂质组学这几年发展很快，但目前好像还没有秀丽线虫脂质组学的研究报道。相信随着脂质组学技术的发展，对秀丽线虫中脂类的认识会逐步加深。

二，         检测脂肪含量、脂质种类的方法和技术。

工欲善其事，必先利其器。要研究秀丽线虫脂代谢，必须要有有效的方法。关于脂类分析方法，有很多种，感兴趣的可以到Lipid Library网站了解这些方法的基本原理和应用（http://lipidlibrary.aocs.org/analysis.html）。

前面谈到，秀丽线虫具有结构简单的脂肪酸，以及磷脂、甘油三酯、鞘磷脂等。气相、液相色谱/质谱技术和方法常用来分析秀丽线虫不同脂类。Jennifer Watts 利用EMS和气相色谱法阐明了秀丽线虫中多聚不饱和脂肪酸合成的途径（PNAS，2002）；韩珉实验室发现了mmBCFAs合成途径的关键酶（PLOS Biology，2004）；Deng等（Science，2008）和Menuz等（Science，2009）揭示了Ceramide合成途径及其生物学功能。未来，气相、液相色谱/质谱技术的发展能够让我们更好的定性、定量的研究秀丽线虫中的脂类分子。

甘油三酯是生物体能量储存的主要分子。秀丽线虫是研究脂肪储存、肥胖症的一个模型。这儿最关键的一个问题是如何检测秀丽线虫脂肪含量。生化方法是把总脂类提出，然后通过薄层分析把不同的脂类分开，再利用气相色谱定性、定量检测甘油三酯。甘油三酯的骨架是甘油，上面连接了三个可能完全不同的脂肪酸（饱和或者不饱和脂肪酸）。这样，通过气相色谱检测甘油三酯上脂肪酸含量可以相对得出甘油三酯的含量。另外的方法是利用试剂盒（酶反应）来检测甘油三酯的含量。其原理是利用脂酶降解甘油三酯，再通过酶反应检测甘油的含量，进而得到甘油三酯的含量，缺点是其它脂（具有甘油骨架）也会被分解得到甘油，影响结果。

气相色谱法很费时、费钱！因而，人们就想找一个非常简单的方法来间接检测或者观察秀丽线虫脂肪含量的方法。能和中性脂——甘油三酯结合的染料如Sudan Black、Nile Red、Oil Red O等等就被广泛应用。（我在以前的一篇文章中已经谈过这些方法的优缺点http://blog.sciencenet.cn/blog-104614-396532.html）。另外，通过脂类分子结构特征（C-H）发展起来的CARS技术等逐步得到提高。

甘油三酯主要储存在脂滴（Lipid Droplets）中，这些染料观察的是脂滴吗？最近，生物物理所刘平生教授课题组在Mol. Cell Proteomics发表了秀丽线虫脂滴的蛋白组学，找到了一个可以作为脂滴标记的基因DHS-3，该基因的表达和我们以前报道的Nile Red染色几乎一致。这是一个非常好的工作！但我还是一直在想，我们的Nile Red染的就是所有的脂滴吗？为啥秀丽线虫有那么多的脂滴呢？

这个领域可能会在未来几年中得到快速发展，得到一些大家公认的检测脂肪含量（脂滴）的好方法，领导秀丽线虫作为肥胖模型研究的正确方向。

三，         秀丽线虫基因组中有多少参与脂代谢的基因和具体的代谢途径？

秀丽线虫基因组中有多少基因参与脂代谢?其代谢途径如何呢?和人、大小鼠相比，这些基因及其参与的代谢途径的保守性如何呢？KEGG代谢途径数据库给我们提供了很多有用的信息，但这些信息还远远不完善。我们结合KEGG数据库、文献报道，以及手工检索，找到了约400个很可能参与脂代谢的基因，这些基因的功能注释将是研究重点，如它们的生化功能，到底参与哪种脂类的代谢途径，其生物学功能（生长、发育、生殖、衰老、抗逆境等）等。         

四，         秀丽线虫基因组中有多少调控脂肪含量的基因？

作为研究脂代谢和肥胖症的动物模型,我们关注秀丽线虫基因组中有多少调控脂肪含量的基因。早在2003年Ashrafi利用Nile Red染活虫子的方法全基因组筛选到110个高脂肪含量基因和300多个低脂肪含量基因。然而，由于其方法的局限性和错误，这些调控脂肪含量的基因绝大数是错误的（80%以上，我的观察）！至今为止，还没有第二个全基因组筛选秀丽线虫调控脂肪含量的报道。利用我们的固定后Nile Red染色法，或者最近报道的DHS-3：：GFP线虫，以及CARS系列显微镜可以开展全基因组筛选调控脂肪含量的基因。可能有的实验室已经在进行这样的筛选。根据其它模式生物筛选结果，我估计秀丽线虫基因组中大约有500个左右调控脂肪含量的基因。至少，至今为止的文献报道和我们小规模的筛选总共发现超过100个以上调控脂肪含量的基因。

五，         秀丽线虫脂代谢调控网络。

秀丽线虫虽然麻雀虽小，但五脏俱全！其基因组大约有21000个左右基因，其基因组中约400个左右基因参与脂代谢，500个左右的基因调控脂肪含量，虽然这些基因部分是重叠的，但它们之间的相互关系可以构建一个复杂的秀丽线虫脂代谢调控网络。这些基因中那些是独立的？那些是参与各种信号通路（如胰岛素/IGF-1、TOR等信号通路），最终影响脂肪合成和分解、维持能量的平衡？人和啮齿类中很多影响能量代谢（脂代谢）的基因/蛋白是激酶、磷酸酶、或者转录因子。秀丽线虫基因组有不到1000个转录因子，400多个激酶、200个不到的磷酸酶，可以先重点构建秀丽线虫激酶组、磷酸酶组、转录组调控脂代谢的网络。

六，         能量平衡与衰老和长寿

不同种脂类有很多生物学功能，影响生长、发育、生殖、抗逆境、衰老和长寿等。能量平衡与衰老和长寿是大家更加关心的问题！

代谢性疾病如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等会影响我们的健康和长寿。在衰老过程中，如何维持合理的能量平衡，做到健康的长寿一直是衰老和长寿领域研究的热点和重点。

秀丽线虫是研究衰老和长寿机理的一个优良的模型。是否有哪一种脂类分子会影响秀丽线虫寿命呢？秀丽线虫衰老过程中，控制能量（脂肪）的释放如何延长寿命等？……..对这些问题已有一些研究报道，但还只是刚开始。

总之，虽然大多数实验室往往集中在阐明少数基因和信号通路调控脂代谢的分子机理，但在未来，上述问题会继续或者引领秀丽线虫脂代谢方面的研究。