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我们发现核仁应激导致脂肪积累及其机理

已有 7319 次阅读 2018-3-23 13:44 |系统分类:科研笔记

 

两位学生为主的研究工作昨天在Nature Communications发表出来了,主要是我们发现了细胞中另外一种细胞器应激——核仁应激(nucleolus stress)会导致脂肪过多积累,转录因子PHA-4/FoxA响应核仁应激,上调脂肪合成,把能量转为脂肪储存。

细胞器功能改变时,不仅引起细胞器应激反应,而且导致能量代谢变化。如内质网非折叠蛋白反应(UPRER)和线粒体非折叠蛋白反应(UPRmt),和肥胖、糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病相关。内质网应激和线粒体应激与能量代谢的关系已有大量的研究,但细胞中是否还存在其它细胞器或者信号途径,其功能改变影响脂代谢平衡呢?

在真核细胞中,细胞核核仁的主要功能是核糖体生物发生(ribosome biogenesis),包括rDNA的转录,rRNA合成、加工及核糖体亚单位的组装等过程。当核糖体生物发生过程受到干扰或者破坏,细胞进入一种状态,称之为核仁应激(nucleolus stress)。已有研究表明核仁应激会引起抑癌基因p53 的激活,从而抑制细胞周期甚至促进细胞凋亡来适应核仁应激。核糖体的生物发生是细胞内非常耗能的生物过程,那么,核仁应激是否会影响脂代谢呢?

模式生物秀丽线虫被广泛用于生命科学研究的各个领域。利用秀丽线虫全基因组遗传筛选优势,我们寻找影响脂滴大小和脂肪储存的基因或者信号通路,发现rrp-8基因突变后出现脂滴显著增大、脂肪过多积累。RRP-8主要参与rRNA的前处理加工,其突变后导致核糖体合成受到明显的抑制。进一步研究发现,和rrp-8基因突变体表型类似,无论是利用抗霉素DActinomycin D)抑制rDNA转录,还是pro-2/pro-3 等参与rRNA加工处理的突变体线虫,都出现脂滴增大和脂肪过多积累,表明核仁应激改变能量代谢、导致脂肪积累。随后发现,核仁应激引起的脂肪积累不依赖于已知的转录因子P53蛋白,而是作用于另外一个转录因子叉头蛋白FoxA/PHA-4。核仁应激通过核糖体蛋白RPL11/RPL5,上调位于细胞核中的PHA-4表达,转录激活脂肪合成基因的表达,促进脂肪合成和积累。有趣的是,核仁应激引起的脂肪积累有利于秀丽线虫抵抗饥饿。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-018-03531-2

 

花絮:

从开始筛突变体,到突变基因的定位、克隆,作用机理探索,以及写文章、投稿、发表,这个工作花了5年多。突变体确认是rrp-8基因突变后,寻找其作用机理,花了很长一段时间。记得那年底工作总结,第一作者吴杰宇讲测试了N条途径、X个因子,都失败了。是的,每失败一次,但我们就距离成功近了一点。

吴杰宇后面要转博。那年我们有一篇文章投Plos Genetics,第二审editor还让我们准备图片竞争cover,但三审后reviewers没问题了,而editor“突然莫名拒绝”。刚好我被评估,没有“好杂志”文章,不让招生,吴杰宇有些伤心。我告诉他,单位不让他转博,我立马走人。

勤奋+坚持!总有回报!

科研虐我千百遍,我待科研如初恋。




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1 苏光松

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