心肌细胞和造血细胞是循环系统的重要组成部分，二者均起源于发育早期Flk1⁺中胚层细胞。中胚层细胞在胚胎发育的特定阶段完成了向心脏或造血命运的选择。研究表明心肌和造血系统的发育是此消彼长，即促进心脏发育的信号往往抑制造血发育，反之亦然。那么，这种命运选择是如何决定的呢？是谁在何时向Flk1⁺中胚层细胞发出随“心”走还是向“血”行的指令呢？长久以来，这一问题尚未有清晰的解释。

细胞分化命运的决定依赖于多种信号分子和转录因子精确而严密的调控。胚胎干细胞（ESCs）具有自我更新和多能分化的特性，其向特定细胞分化的过程重现了体内胚胎早期发育的时空特点和调控模式，因此是解析基因敲除导致胚胎致死基因在发育早期功能的独特体系，对ESCs分化机制的研究有助于认识胚胎发育的调控机制。

钙离子（Ca²⁺）是细胞内重要的第二信使，参与调控细胞的增殖、凋亡和分化等多种重要生理过程，但对其在哺乳类细胞中的确切调控作用和调控通路了解甚少。三磷酸肌醇受体（IP₃Rs）是内质网重要的Ca²⁺释放通道。小鼠胚胎干细胞（mESCs）中存在三种IP₃Rs亚型，亚型间功能既有特异性又有代偿，其家族在ESCs特定谱系决定中的调控作用和机制尚不明确。Etv2（又称ER71）是最早调控造血系统发育的重要转录因子，然而，仍不清楚其是如何被选择性激活的。

中国科学院上海生命科学研究院杨黄恬研究员带领的团队此前发现，IP₃R3介导的Ca²⁺释放选择性地调控mESCs分化的Flk1⁺细胞的凋亡，进而影响mESCs向心肌谱系的分化。在2017年第4期JMCB出版的题为“IP₃R-mediated Ca²⁺signals govern hematopoietic and cardiac divergence of Flk1⁺ cellsvia the calcineurin-NFATc3-Etv2 pathway”的封面文章中，该团队进一步揭示了IP₃Rs在ESCs向造血和心肌这两种具有同一胚层祖先的谱系命运决定中的重要作用，同时证实了Ca²⁺信号在细胞命运抉择中的重要性。

该研究利用IP₃Rs三个亚型敲除的mESCs发现，IP₃Rs三个亚型的缺失不影响mESCs的自我更新和早期三胚层的形成，但造血中胚层（Flk1⁺/PDGFRα^˗）的形成依赖于IP₃Rs介导的Ca²⁺信号。具体来说，IP₃Rs释放的Ca²⁺通过激活钙调磷酸酶(calcineurin), 使下游的NFATc3结合到转录因子Etv2的启动子上促进其表达，进而诱导Flk1⁺中胚层细胞走向造血谱系的分化；但当此Ca²⁺信号缺失时，由于calcineurin-NFATc3-Etv2通路失活，Etv2的转录无法启动，Flk1⁺中胚层细胞转而走向心肌谱系的分化。

【研究组简介】杨黄恬研究员带领的分子心脏学研究组聚焦于新生心肌细胞的获得、保护和心肌修复的研究及应用转化。该研究组建立了多能干细胞高效心肌分化方法，揭示了调控多能干细胞心肌分化的分子机制、分化的心肌细胞的功能调控特征和应用价值，发现了间歇性低氧训练、天然物质及内源性物质通过启动心肌内源性防御体系防治缺血性心脏病、心力衰竭的新途径和机制。