弹指间本人做PI已经十多年了，一直在努力探索怎样做有价值的研究。坦率地说过去十多年不是很成功，所以总结的教训多于经验，但我想探索即使失败也非一无是处。有些失误和错误当时不自觉，过些年认识水平提高了，回头去看才认识到。在这里探讨一下，对自己算是总结和鞭策，对别人也许能有个借鉴吧。

刚独立成组时，开始的选题是研究生阶段课题的延续。这大概也是很多人的做法。毕竟跨入一个新领域既有思维上的惯性和难度，也有现实条件的阻碍。选择原有领域继续做，因为对该领域比较熟悉，有哪些问题看得比较清楚，有相应基础开展工作和申请经费相对顺利。当然这样做的缺点，一是前人做得多了，剩下可做的有意义的事情就少了。除非有新思路新方法，在旧有领域很难做出突破性的成果。二是对个人职业发展而言，虽然开始阶段相对顺利，但后来还是会遇到瓶颈或者说进入新领域和转型的需要。痛苦仍会经历，只是来得迟些而已。

我第一个阶段的选题实际上是做me-too药（产出的也是1.1类新药），具体说是紫杉烷类抗癌药。针对现有药物的不足，主要考虑如何克服其肿瘤耐药问题，也适当关注水溶性、口服给药的可能性乃至肿瘤靶向性等。当然在做me-too药是我也尝试在更基础的研究层面上做些工作，也在合作者的帮助下取得些许发现（比如对微管的高亲和力拮抗P-糖蛋白介导的肿瘤耐药），但当初的选题还是或多或少地限制了探索的空间。

这个阶段给让我深切体会到药物分子多种性质平衡的重要性。我很早在讲课时就对学生说过：新药就好比体育赛场上的十项全能选手，虽然每个单项比不上专练这个项目的选手，但在综合实力却强于任何单项选手。这些年做紫杉烷类抗癌药的经历，让我超越了纸面上的认识并深切体会到：不应追求分子单一性质的高超，任何一个重要性质的缺陷都能导致药物开发“翻船”。

第二个阶段的选题是对已知靶点寻找新化学结构类型（new chemotype）的有效化合物/药物。这个阶段的课题研究在时间上与第一阶段有交叉。虽然现在认识到选择什么靶点应该有更多的思考，但遗憾的是在5-10年前开始这个阶段的选题时，还是因循了追逐热门靶标的思路—先是在文献中看到有希望也比较热门的靶标，再找到能进行活性评价的生物学合作者，就甩开膀子干起来了。

这一阶段先后选择了两个靶点：针对阿尔茨海默症的beta-分泌酶（BACE），以及针对代谢性疾病的法尼酯X受体（FXR）。这个阶段带给我的认识是：在早期发现阶段，研究难度和不确定性要高于me-too药的研究，也动用了更多的研究手段，包括计算机分子模拟、核磁和X-衍射结构分析等等。当然不是说这些手段在做me-too药时就不能用，只不过做me-too药时有前人的基础可循，而做新结构类型时要自己走出一条路来，这样多种手段的综合运用就更加重要了。

第三阶段的选题，源于对前面经验教训的总结和反思，以及对药物研究认识的深化。从人类基因组计划之前十多年间开始，药物靶点就开始呈现显著增加之势，在后基因组时代靶点数量增长的斜率似乎更为陡峭。因此人们开始重视思考什么样的靶点值得做，不再热衷于找个热门靶点一拥而上。这样我也在审视何种靶点更值得投入时间精力，或者自己能否从基础研究发现值得探索的靶点。

经过不断思考，最近几年我把目光投向微管（MT）与微管相关蛋白（MAP）的相互作用（这里的来龙去脉将来有机会再分享）。感谢过去二三十年里前人的努力，使蛋白-蛋白相互作用（PPI）不再被认为是undruggable target，让现在成为研究PPI为靶的好时代。不过我关注的MT的C-末端与MAP的互作，由于C-末端的固有无序性（intrinsic disorder）使研究具有很大难度，而微管蛋白的结构后修饰以及多种亚型则更增添了复杂性。

虽然针对BACE和FXR靶点的新结构类型药物发现有其不易之处，但我们毕竟已经走出一条路，今后用来培训研究生仍是不错的课题。相比之下，第三阶段的选题更具有挑战性，但成功的回报也会更高。

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