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​体外光化学疗法治疗慢性移植物抗宿主病

已有 3740 次阅读 2015-4-9 18:41 |个人分类:科研笔记|系统分类:科研笔记|关键词:造血干细胞,justify,center,style| style, center, justify, 造血干细胞

体外光化学疗法治疗慢性移植物抗宿主病

 

慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT100天以后发生的移植物抗宿主反应,累及皮肤、口腔、肝脏、肺、肾脏、消化道、眼等,主要表现为硬皮病、皮肤纤维化、闭塞性细支气管炎、肝纤维化、靶器官异基因抗体沉积。它主要发生在造血干细胞移植后30%60%的受者,5年生存率仅30%50%,已成为导致患者非复发死亡的主要原因。虽然糖皮质激素和免疫抑制剂等的应用能缓解其严重性以及控制部分cGVHD的发生,但对于难治性cGVHD患者目前尚缺乏安全有效的治疗手段。体外光化学疗法(ECP)又称为体外光分离置换疗法,目前已成功应用于治疗急、慢性GVHD。ECP具有不增加患者的感染风险,也不影响移植物抗白血病效应,副作用小等诸多优点,应用前景广阔。

 

1 方法

ECP是FDA批准的用于治疗T细胞介导疾病的一种方法,它是用长波紫外线照射患者的白细胞与光敏剂的混合物并回输至患者体内从而达到治疗疾病的目的。ECP的具体方法为:抽取患者外周血150 mI分离后获得的单核细胞加入8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)200mg将细胞悬液在无菌暗盒里照射UVA 2J/(cm2),照射时间因仪器不同而异;将处理后的细胞回输到患者体内。也有学者直接静脉注射或口服光敏剂8-甲氧基补骨脂素,待血药浓度达到峰值时,抽取部分5%-10%的全血,分离单个核细胞。

 

2 主要作用机制

2.1诱导细胞凋亡

ECP最重要的作用是诱导细胞凋亡。在ECP过程中,大约会有5%-10%的细胞发生凋亡,靶细胞大多为单核细胞;但输入人体后凋亡最先发生于淋巴细胞,它们比其他细胞更加敏感,因此更快凋亡。ECP诱导淋巴细胞的凋亡主要通过Fas/FasL系统和Bcl-2蛋白家族来起作用的,具体机制目前认为是ECP可上调细胞表面的CD95和Fas-ligand表达,加速细胞凋亡;此外,光活化的8-MOP还可能直接损伤细胞膜。在淋巴细胞凋亡后,单核细胞开始凋亡。

2.2影响树突细胞的功能

ECP能够调节树突细胞等免疫细胞,降低树突细胞(DC)呈递抗原的能力。CD80+及CD123+的树突细胞减少,使得DC的功能逐渐降低;此外,ECP会诱导骨髓性DC转化为浆细胞性DC,以及使调节性T细胞由Th1向Th2转变。又因为在成熟因子缺乏的情况下DC可吞噬凋亡的淋巴细胞,可以耐受作为抗原的T淋巴细胞,凋亡的淋巴细胞会释放细胞因子来促进DC的成熟。单核细胞会被释放的细胞因子所激活,在ECP治疗后会逐渐异变为不成熟DC

2.3诱导免疫耐受

ECP诱导免疫耐受主要是通过调节性T细胞及抑制效应T细胞来实现的。大量研究表明,ECP诱导免疫耐受主要通过CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞。回输ECP处理后的细胞会使得调节性T细胞增多,同时表达CD4+、CD8+、CD25+与FoxP3+,这种细胞的基因决定了CD4+T细胞的表达与功能,也可能导致CD4+/CD8+的比例和NK细胞数趋于正常。ECP也能刺激细胞因子如TGF-8、IL-35和IL-10等的分泌以抑制效应T细胞的分化增殖。Rieber[18]的研究表明,ECP抑制T细胞是通过提高中性粒细胞的髓源性抑制细胞(MDSCs)来实现的,MDSCs是一种幼稚的免疫细胞,它能够抑制Th1和Th2细胞的反应。在诱导免疫耐受的同时,ECP治疗不会导致免疫抑制,因此可考虑作为免疫调节治疗。

 

3 治疗cGVHD的研究

3.1 有效性

近年来国外很多医学中心均开展ECP作为cGVHD二线治疗,近期甚有不少作为一线治疗。Dignan等对移植后有中等或严重cGVHD的38例患者在免疫抑制剂的治疗的同时进行每两周一次的ECP治疗。临床效果在ECP治疗6月后用NIH评分进行评价。他们发现,80%的患者在6月后免疫抑制剂减量。在27例完成6个月治疗的患者中,有70%19/27)的患者对ECP治疗有完全或部分反应。ECP不仅能缓解cGCHD症状,还能改善患者的生活质量。Bojanic等对7例移植后cGVHD的患者进行了ECP治疗,这些患者都有皮肤、口腔及关节活动方面的改变。每个患者ECP治疗的平均次数为37次,持续治疗时间平均为10个月。经ECP治疗后,有6例患者皮肤及关节活动方面得到了显著改善,有2例患者口腔方面得到了改善,但临床改善通常会在ECP治疗后2-3个月体现。在对ECP治疗有效的患者中,CD4+/CD8+的比例与NK细胞的数量也趋于正常。他们认为,在对激素不敏感的cGVHD患者中,ECP不失为一种方法,Couriel等对71例对激素治疗无效的难治性cGVHD患者的研究、Tsirigotis等的对58cGVHD的研究以及Ussowicz对13例激素抵抗性cGCHD患者的研究等都陆续证实了这一点。在一次多中心随机对照试验中,对29例患者进行为期24周的ECP治疗加标准的免疫抑制剂治疗,使得之前单独使用免疫抑制剂治疗效果不佳的患者临床症状得到了明显缓解或改善。

对难治性cGVHD患者ECP应作为一线治疗还是二线治疗,Flowers等对比传统免疫抑制治疗与免疫抑制加ECP同时治疗激素依赖或难治性cGVHD的两组患者,ECP在开始治疗第1周时治疗3次,然后每周2次直到第12周,在后一组患者中感染没有增加,这表明ECP较免疫抑制剂免疫调节作用更强。而在最近的一个病案报道中,一例广泛性cGVHD的患者只接受了ECP作为一线治疗。在6ECP治疗后,患者关于cGVHD的所有临床症状与体征全部消失。这或许可以支持ECP可作为一线治疗cGVHD

同样,ECP也可用于治疗儿童cGVHD,但由于儿童处于生长发育阶段,各个系统的功能尚未完善,器官与功能的发展可能会被cGVHD或治疗所影响,所以选用不同的治疗方法前应评估对儿童生长发育、器官功能及免疫重建的等影响。在对10例小儿激素抵抗性cGVHD患儿的研究中发现,局限性cGVHD在ECP治疗后总有效性是100%,广泛性cGVHD的有效性仅为28%,因此,有无内脏器官受累可作为衡量ECP治疗是否有效的一项指标。

3.2推荐使用周期

由于ECP被推荐用于以皮肤,口腔和肝脏为表现的慢性GVHD的二线治疗手段,BCSH和BSBMT联合协作组推荐至少3个月为一周期进行评估。

 

4 治疗疗效及并发症

ECP治疗是否有效可能与患者的年龄、性别、干细胞移植的来源、供受者配型、ECP治疗前的基础治疗、GVHD的严重程度、出现GVHD和开始ECP治疗的时间间隔及激素的减量等诸多情况有关。目前国内用ECP治疗GVHD开展较少,治疗方案多随病情而定,治疗过程中可能会出现以下并发症:①长期静脉通道中心静脉导管感染;②一过性低血压,头痛、寒战、发热、恶心呕吐、红斑等;③低血钙。影响ECP治疗疗效的因素以及其具体机制目前仍在探索中,如何优化ECP治疗的时机、选择合适的治疗方案、评价治疗效果、与其他治疗方案的联合应用等都需要进一步研究。

 

5 总结

治疗cGVHD是否成功直接关系到移植的成败,虽然目前ECP治疗cGVHD取得了阶段性的成果,其疗效得到了国内外学者的肯定,将它作为激素、免疫抑制剂等之后cGVHD的二线治疗。但由于目前治疗机制尚未完善明确,诸多研究治疗周期长短不一,以及临床研究病人例数较少等一定程度上限制了ECP的推广应用。但相信在不久的将来,随着基础研究的深入、临床样本量的增多及治疗周期的规范,ECP会具有更加广泛的应用前景。

 

 

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