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马克思——关于marker(马克)的思考 精选

已有 5306 次阅读 2013-3-15 04:10 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦| style

    月高悬,沙如雪,夜深千帐灯。军营里,主客相逢,正要把酒言欢。客人头领接过主人献来的盛在头盔中的美酒,正要一饮而尽。身后却转过一名随从,拿出手中的银针,往那头盔探去。眨眼间,雪白的银针上罩上一层黑霜。客人大叫一声好歹毒,把酒朝对方泼去。主人早有准备,一闪身,轻描淡写地躲开了,身后的手下却被酒淋在脸上身上,杀猪一般叫了起来。

        这是电影电视剧中常见的桥段。银针被用来检查剧毒,比如砒霜,有一定科学根据。古代的砒霜不纯,常含有硫和硫化物,能和银反应,生成黑色的硫化银。银针,作为一种标记物(marker)能被用来鉴别毒物,使人免受其害。

        除了银针,还有各种各样的marker,它们有什么共同之处呢?我觉得可以这样来理解:marker啊,是一架长长的桥,现象在这头,本质在那头。所谓的marker,就是连接现象和本质的桥,是信息的载体。

        衡量marker有一些指标,最主要的是忠实和效率。忠实,就是本质和现象之间的信息传递不失真;效率,就是用marker来揭示本质的难易程度。需要强调的是,marker不可能兼顾忠实和效率。因为增加忠实度需要靠更多的手段,这必然降低效率。比如DNA聚合酶可以用模板来扩增DNA,有两种聚合酶,taq酶的忠实性较低,效率还可以;而pfu酶具有额外的3’—5’外切酶活性,增加了忠实度,但是效率也下降了。

        生物学研究,说白了就是透过千姿百态的生物学现象来了解生物的本质,当然少不了Marker。今天就谈谈生物学中的marker

从第一次进实验室的难忘记忆说起——分子生物学中的marker

        我在进入实验室的第一天就跑了块DNA凝胶,却忘记了上标记DNA大小的markerDNA marker就是已知大小的DNA片段,通过比较它和我们感兴趣的DNA片段,能容易的知道未知DNA的大小。这是我对marker的最初印象。后来接触了越来越多的marker,比如跑蛋白电泳的蛋白marker,可以用来发现感兴趣的蛋白的大小。

        生物实验中有要用到各种模式动物,比如老鼠。这些老鼠有很多类型,尤其还有很多转基因的老鼠。鉴定它们的身份是实验室很常规也很耗时的工作。幸运的是,很多DNA序列在不同品系的老鼠中是不同的,通过检查这些DNA,就可以知道哪些老鼠是哪些品系。这些DNA就被用作确定老鼠身份的marker。就像我们习惯上会根据一个人的皮肤,头发,眼睛的特征来判断他是白人,黄种人还是黑人一样。

天才少年革新肿瘤检测?——细胞生物学中的marker

        上面谈到的marker是非常简单,主要用来指导基础研究。Marker更大的用途在于检测疾病。很多慢性疾病要经年累月才会对人体形成威胁,如果能及早的检测,那么很显然,病人会减少痛苦和费用,增加疗效和生活质量。

        肿瘤就是一个例子。很多肿瘤marker已经被鉴定出来。这些marker主要是一些只有在肿瘤中才高表达的蛋白质。所以通过检测这些蛋白,就能够预知肿瘤。比如有一种叫做PSA的物质在血液中的数量能够预警前列腺癌,一种叫mesothelin的蛋白能指示胰腺癌。

        肿瘤marker的检测一般是应用Elisa或者Western blot。这是两种检测蛋白的常规手段,都是基于抗原抗体反应。但是这些检测手段不是特别灵敏,有很大的提升空间。很多人致力于提高肿瘤marker检测的灵敏度。

        最近有则新闻,说的是一个美国天才少年Jack Andraka发明了一种癌症检测试纸。关于这个试纸的一组数据令人欢欣鼓舞:成本仅3美分,也就是人民币的1毛钱多一点,而常规的检测要800美金,节省两万六千多倍;比Elisa168倍,灵敏400倍;精确率超过90%

        全球很多主流媒体大肆报道这件事。英国的BBC,美国的ABC,巴尔第摩太阳报,华尔街日报都有报道。中国的互动百科把他列为专门的词条。真的这么牛么?

        先看看Jack是如何来设计这个所谓的胰腺癌检测试纸的。首先要说明的是他选择的是前面提到的mesothelin作为胰腺癌marker。他把mesothelin的抗体和一种碳纳米管连起来,然后滴到滤纸上。存在抗体碳纳米管混合物的滤纸能够导电。当把生物样品比如血液,滴到滤纸上,其中的mesothelin就会结合到抗体上,于是碳纳米管的导电性就改变了,通过电信号的变化,就能够得知有多少mesothelin

        这个设计其实没有什么新颖之处。Mesothelin是常见的肿瘤marker;用碳纳米管检测抗原到处也不少见,我的一个邻居,机械工程系的学生,做的就是这个。灵敏的碳纳米管产生的电信号确实会比Elisa要灵敏,快速得多。但是不可能同时兼顾精确性。因为越灵敏的话,假阳性就会越多。而且我实在不理解为什么成本只要3美分。滤纸可能很便宜,可是滤纸上的抗体,碳纳米管的成本都不仅仅是3美分能搞定的,何况检测电信号还需要专门的设备,这部分难道就不算在成本之内么?否则病人如何得知结果呢。另外,用mesothelin来检测胰腺癌本身还有争议。最后,我没有看到这项研究发表在任何科学杂志上。

美少女的艰难抉择和第一个被治愈的艾滋病人——遗传学中的marker

        人们之间的DNA大体相同,但是又存在很多细微的不同。这些细微的不同决定了某些人更容易得某种疾病,某些人则不容易得某种疾病。所以,这些特征性DNA(被称为SNPs)可以用来作为疾病早期预防和诊断的marker

        照片中这个漂亮的姑娘叫Allyn Rose。她一个人就负责了才华横溢和貌美如花:她今年只有25岁,拥有政治学的学士学位,在两家律师事务所兼职;她是一名运动健将,12岁的时候赢得美国轮滑冠军,代表自己的大学在很多排球和田径比赛中取得好成绩;她还是一名超模,是2011年马里兰小姐冠军,2011年美国小姐进入前八,2012年美国哥伦比亚特区小姐冠军,她还将在今年竞选美国小姐桂冠。然而,就是她,决定在竞选美国小姐之后接受双侧乳房切除术。

        为什么会这样?因为她的家庭中现在已经有3个女性死于乳腺癌,包括她的妈妈和外祖母,而她的妈妈在27岁就第一次被诊断出乳腺癌。这意味着,她很有可能遗传了一些乳腺癌易感的基因,因而她患乳腺癌的几率非常大。对于她,美丽当然重要,可是健康更重要。

        当然如果我是Allyn Rose,我会去接受DNA检测,决定自己是否真的需要做乳房切除术来防止乳腺癌,尽管可能性非常大。

        Allyn Rose的例子就是基因marker在疾病预警中作用的生动说明。再说一个艾滋病的例子。

        艾滋病的病毒HIV需要借助细胞表面的一种蛋白(CCR5)来进入细胞,从而实现感染的目的。有些幸运的人,他们的CCR5和一般人相比缺了一段,被称为CCR5-Δ32,因而不会被艾滋病毒感染。在北欧,含有单拷贝CCR5-Δ32的人占到了5-14%,在南欧和巴尔干半岛则是1%

        2007年是一个在柏林的美国人的幸运年。他叫Timothy Ray Brown,是一个急性淋巴白血病和艾滋病的患者。在柏林,他接受了Hütter的治疗。HütterTimothy做了骨髓移植手术,骨髓是从一名含有两个拷贝CCR5-Δ32的捐助者身上得来的。这样,Timothy的血液中就全是CCR5-Δ32,逐渐把艾滋病毒清除。手术很成功,Timothy的白血病和艾滋病都得到了治疗。到2011年,Timothy依然很健康。他成为历史上第一个被治愈的艾滋病患者。

        除了CCR5,艾滋病毒HIV进入体内还需要很多基因的帮助,这些基因的SNPs,就可能用作艾滋病易感的marker。这样的例子很多。比如艾滋病进入体内还需要一种叫做HIV整合酶,也就是帮助HIV进入基因组的酶,的帮助,这个HIV整合酶需要和一个转录因子LEDGF作用才能启动整合。LEDGF基因的差异就会导致艾滋病毒感染的差异,因而也可以作为一种marker

        其实,不仅乳腺癌和艾滋病,其它癌症,以及其它各种疾病,包括糖尿病,心脏病,都有无数的基因SNPs作为marker。通过检测这些SNPs,就能很好地预测疾病,未雨绸缪。

你右手的食指和无名指泄露的信息——更直观的marker

        其实有很多这样的marker,血糖是糖尿病的marker,甘油三酯,各种脂肪酸是心脑血管疾病的marker。然而,这些marker总要通过仪器检查。有没有更方便检测的marker?比如每个人简单易见的特征象手纹,指纹?

        我们知道,唐氏综合症在临床表现上常常有通贯手,就是所谓的断掌。当然有通贯手并不见得一定就是唐氏综合症。但这提示了,指纹,手纹也有可能作为疾病诊断的marker  

        右手食指和无名指的长度比,就是一个用来作为疾病marker的例子。食指通常比无名指短,所以比例大于1的,就是高手指比,小于1的,就是低手指比。它们能预知各种疾病的情况。

与高手指比相关的:

较低的精子数量;

男性心脏病几率增高;

男性肥胖和代谢疾病几率增高;

前列腺癌几率降低

出生时身长更小;

孤独症和阿斯伯格综合症几率较小

男性抑郁症的几率增加;

精神分裂几率增加;

男性注意缺陷多动障碍减少

女性神经性厌食症,男性饮食失调几率增加;

女性心理变态的几率增加;

酗酒的可能性较小

男性焦虑更多。

还有更多的差别,就不一一列举了。食指无名指长度比之所以能用来作为marker,是因为胎儿在子宫时,性激素如睾酮能影响食指无名指的长度,而性激素水平和很多健康状况相关。

        如果有更多的这样的marker出现,也许以后我们用smartphone上的一个apps扫描一下手掌,手纹,就能知道一个人健康方面的隐患。那时候相亲的第一步可能就是两个人在餐馆坐定,互相用手机扫描面部和指纹,然后再决定是否要继续。

Marker传播第二定律

        谍战剧是很长时间以来的荧幕热点。情报的获得常常是一条线上几个人共同完成的,但是越到下线的人越容易接近,通过他们获取信息越容易,可同时了解的信息就越少。

        前面说过的marker第一定律:marker不可能兼顾忠实和效率这里给出信息传递中marker作用的第二定律:信息传递中,marker的忠实和效率成反比一个marker越容易判断,也就是效率越高,那么可靠性就越低。所以通过指纹,手纹,面相来判断疾病健康,可靠性就比较低。

我们正在步入Marker时代:遐想篇

        其实,看云是天气,说的是云是天气的marker;星座,血型是命运的marker;基尼系数是国家经济政治的marker。还有很多很多。

       只从医疗健康领域着眼,我们必将进入一个以预防,诊断为主的marker时代。我有一个师兄是丁香园的CTO,他们推出了一款手机上可以使用的应用:丁香园用药助手。很多病的相关信息应有尽有。我相信这是未来医疗健康领域的发展方向,也是IT和生物结合的方向。现在的电脑上都有股票走势,天气预报这样的apps以后医疗健康美容的信息成为电脑,手机甚至谷歌眼镜上的应用程序,是十年内一定会实现的

        我在前一篇博文(扎克伯格等人为什么创立天价科学奖)提到IT巨头想进军Healthcare市场。很多人说是阴谋论。我不觉得,其实医疗和IT的结合很自然,利用IT的优势进入医疗市场,是必然发生的。用药助手这样的可以下载到手机上的工具,就是一个很好的例子。有什么奇怪的?不发生才奇怪呢。

参考:(图片来自网络)

[1] Tumor markers. Wikipedia.

[2] Jack Andraka. Wikipedia.

[3] Allyn Rose. Wikipedia.

[4] Gero Hütter. Wikipedia.

[5] CCR5. Wikipedia.

[6] Polymorphic LEDGF/p75 variants support efficient HIV-1 infection ex vivo. AIDS. 2013 Feb 20; 27 (4): 665-7

[7] Digit ratio. Wikipedia.

[8] 丁香园用药助手简介:http://baike.baidu.com/view/8082275.htm

[9] 丁香园用药助手下载:http://as.baidu.com/a/item?docid=2334160&f=web_alad_6


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